Étude d'association à l'échelle du génome chez des patients souffrant de fatigue associée à une lésion cérébrale et d'altération de la cognition (BIAFAC)

Chaque année, 1,5 million d’enfants et d’adultes subissent un traumatisme crânien et cérébral entraînant un traumatisme crânien. Nos recherches suggèrent que chez un sous-ensemble de patients, le TBI induit un dysfonctionnement hypophysaire et une sécrétion anormale d'hormone de croissance (GH). Le syndrome clinique associé à une sécrétion anormale de GH est caractérisé par une fatigue profonde et un dysfonctionnement cognitif lié à la fonction exécutive, à la mémoire à court terme et à l'indice de vitesse de traitement. La fatigue chez ces patients est profonde et débilitante, les laissant incapables de maintenir leurs niveaux d'activité habituels. Nous avons appelé ce syndrome la fatigue associée aux lésions cérébrales et à la cognition altérée (BIAFAC).

Nos travaux récents ont montré que les dysfonctionnements cognitifs et physiques sont significativement améliorés grâce au remplacement de l'hormone de croissance humaine recombinante chez les patients atteints de BIAFAC. Les améliorations de la fatigue précèdent souvent (~ 3 mois) les améliorations de la cognition (~ 4 à 5 mois) après un traitement par rhGH. Bien que le remplacement de la rhGH soulage les symptômes de BIAFAC, il ne guérit pas la cause sous-jacente, car les symptômes réapparaissent avec le retrait de la rhGH.

Bien que les mécanismes à l’origine de BIAFAC n’aient pas été déterminés, nos recherches antérieures ont démontré qu’un an de traitement par GH entraînait un soulagement des symptômes associé à des changements dans la morphométrie et la connectivité du cerveau. Ces changements cérébraux associés comprennent une augmentation de l'épaisseur corticale frontale et du volume de matière grise ainsi que des changements de connectivité à l'état de repos dans les régions associées aux réseaux somatosensoriels.

La prochaine étape pour comprendre BIAFAC consiste à développer un biomarqueur qui identifie les individus susceptibles de développer ce syndrome. L'Université du Michigan gère une base de données DataDirect consultable de plus de 4 millions de dossiers médicaux de patients individuels liés via la Michigan Genomics Initiative (MGI) aux données génomiques collectées auprès de plus de 70 000 patients. En collaborant avec l'Université du Michigan, nous avons une opportunité unique de combiner leur vaste base de données génomiques avec plus de 100 patients UTMB que nous traitons actuellement pour BIAFAC afin de rechercher des marqueurs génétiques communs associés à BIAFAC. Afin d'identifier les patients dans la base de données génomique UM avec BIAFAC, nous développerons un algorithme d'apprentissage automatique stratifié à risque basé sur les symptômes BIAFAC. L'utilisation initiale de l'algorithme débutera avec environ 9 000 patients de la base de données UM qui ont déjà été identifiés avec un code de diagnostic de fatigue et de malaise. Une fois ces patients identifiés, une cohorte sélectionnée sera contactée pour confirmer l'exactitude de l'algorithme d'identification des patients BIAFAC. Une fois que nous aurons terminé le génotypage des patients UTMB atteints de BIAFAC et identifié les patients atteints de BIAFAC dans la base de données génomique UM, une étude d'association pangénomique (GWAS) sera exécutée pour rechercher des marqueurs génétiques communs.

Objectifs :

Objectif spécifique 1 : Identifier les patients de la cohorte UM MGI qui présentent des traits positifs associés au BIAFAC. Les patients de la cohorte UM Michigan Genomic Initiative (MGI) seront filtrés selon les codes CIM-9, ICD-10 et CPT associés à la fatigue, aux malaises et à d'autres diagnostics associés. Des approches de traitement du langage naturel (PNL) seront développées pour analyser les notes cliniques des patients candidats, reconnaître les concepts médicaux pertinents et combiner des fonctionnalités pour identifier les candidats. Ceux-ci seront évalués pour leur précision algorithmique à l'aide d'un examen manuel.

Objectif spécifique 2 : Développer une cartographie conceptuelle médicale des systèmes de DSE à travers l'UTMB et l'UM. Des représentations sémantiques des concepts médicaux dans l'UTMB et l'UM seront générées sur la base de modèles de cooccurrence de ces concepts résumés à partir de chaque site. Des méthodes statistiques seront développées pour générer une cartographie des concepts médicaux entre l'UTMB et l'UM et harmoniser les données entre les institutions en tirant parti des représentations formées. La cartographie apprise peut faciliter le transfert d'algorithmes formés d'un système à un autre.

Objectif spécifique 3 : Développer un phénotype calculable pour identifier les patients TBI avec BIAFAC, combinant la cartographie conceptuelle identifiée dans l'objectif 2 avec les caractéristiques basées sur des notes cliniques identifiées dans l'objectif 1.

Objectif spécifique 4 : Réaliser une analyse génétique de la cohorte UTMB. Les individus de la cohorte MGI sont génotypés sur un Infinium Global Screening Array et imputés comme contenant> 10 millions de marqueurs génétiques. Nous utiliserons ces données pour réaliser une étude d'association pangénomique (GWAS) des phénotypes identifiés dans l'objectif 3 en testant l'association de chaque variante tout en tenant compte des facteurs de confusion tels que la stratification de la population.

Protocole experimental.

Les enquêteurs étudieront des sujets (âgés de 18 à 70 ans) ayant des antécédents de TBI léger (n = 100).

Tous les patients présentant des symptômes de TBI et BIAFAC seront invités à participer.

Les sujets TBI subiront des prélèvements de salive et éventuellement de sang pour l'extraction de l'ADN et le génotypage, qui seront utilisés pour le GWAS.