Estudio de asociación de todo el genoma en pacientes con fatiga asociada a lesiones cerebrales y alteración cognitiva (BIAFAC)

Anualmente, 1,5 millones de niños y adultos sufren traumatismos en la cabeza y el cerebro que provocan una lesión cerebral traumática. Nuestra investigación sugiere que en un subconjunto de pacientes, la TBI induce disfunción pituitaria y secreción anormal de la hormona del crecimiento (GH). El síndrome clínico asociado con la secreción anormal de GH se caracteriza por fatiga profunda y disfunción cognitiva relacionada con la función ejecutiva, la memoria a corto plazo y el índice de velocidad de procesamiento. La fatiga en estos pacientes es profunda y debilitante, dejándolos incapaces de mantener sus niveles habituales de actividad. A este síndrome lo hemos denominado fatiga asociada a lesión cerebral y cognición alterada (BIAFAC).

Nuestro trabajo reciente ha demostrado que la disfunción cognitiva y física mejora significativamente con el reemplazo de la hormona de crecimiento humana recombinante en pacientes con BIAFAC. Las mejoras en la fatiga a menudo preceden (~3 meses) a las mejoras en la cognición (~4-5 meses) después del tratamiento con rhGH. Aunque el reemplazo de rhGH alivia los síntomas de BIAFAC, no cura la causa subyacente, ya que los síntomas reaparecen con la abstinencia de rhGH.

Aunque no se han determinado los mecanismos que causan BIAFAC, nuestra investigación anterior demostró que un año de tratamiento con GH produjo un alivio de los síntomas que se asoció con cambios en la morfometría y la conectividad del cerebro. Estos cambios cerebrales asociados incluyen un aumento del espesor cortical frontal y del volumen de materia gris, así como cambios en la conectividad en estado de reposo en regiones asociadas con redes somatosensoriales.

El siguiente paso para comprender BIAFAC es desarrollar un biomarcador que identifique a los individuos susceptibles de desarrollar este síndrome. La Universidad de Michigan mantiene una base de datos DataDirect con capacidad de búsqueda de más de 4 millones de registros médicos de pacientes individuales vinculados a través de la Michigan Genomics Initiative (MGI) a datos genómicos recopilados de más de 70.000 pacientes. Al colaborar con la Universidad de Michigan, tenemos una oportunidad única de combinar su extensa base de datos genómica con los más de 100 pacientes de UTMB que estamos tratando actualmente para BIAFAC para buscar marcadores genéticos comunes asociados con BIAFAC. Para identificar pacientes en la base de datos genómica de UM con BIAFAC, desarrollaremos un algoritmo de aprendizaje automático estratificado por riesgo basado en los síntomas de BIAFAC. El uso inicial del algoritmo comenzará con aproximadamente 9.000 pacientes en la base de datos de UM que ya han sido identificados con un código de diagnóstico de fatiga y malestar. Una vez que se identifiquen estos pacientes, se contactará a una cohorte seleccionada para confirmar la precisión del algoritmo en la identificación de pacientes de BIAFAC. Una vez que completemos el genotipado de los pacientes de UTMB con BIAFAC y hayamos identificado a los pacientes con BIAFAC en la base de datos genómica de la UM, se ejecutará un estudio de asociación de todo el genoma (GWAS) para buscar marcadores genéticos comunes.

Objetivos:

Objetivo específico 1: Identificar pacientes en la cohorte UM MGI que muestran rasgos positivos asociados con BIAFAC. Los pacientes de la cohorte de la Iniciativa Genómica de Michigan (MGI) de la UM se filtrarán mediante códigos ICD-9, ICD-10 y CPT asociados con fatiga, malestar y otros diagnósticos relacionados. Se desarrollarán enfoques de procesamiento del lenguaje natural (PNL) para analizar notas clínicas de pacientes candidatos, reconocer conceptos médicos relevantes y combinar características para identificar candidatos. Se evaluará la precisión algorítmica mediante revisión manual.

Objetivo específico 2: Desarrollar un mapeo de conceptos médicos de los sistemas EHR en UTMB y UM. Se generarán representaciones semánticas de conceptos médicos en UTMB y UM en función de patrones de coexistencia de estos conceptos resumidos en cada sitio. Se desarrollarán métodos estadísticos para generar un mapeo de los conceptos médicos entre UTMB y UM y armonizar los datos entre instituciones aprovechando las representaciones capacitadas. El mapeo aprendido puede facilitar la transferencia de algoritmos entrenados de un sistema a otro.

Objetivo específico 3: Desarrollar un fenotipo computable para identificar pacientes con TBI con BIAFAC, combinando el mapa conceptual identificado en el Objetivo 2 con características basadas en notas clínicas identificadas en el Objetivo 1.

Objetivo específico 4: Realizar análisis genéticos de la cohorte UTMB. Los individuos de la cohorte MGI se genotipan en un Infinium Global Screening Array y se les imputa que contienen >10 millones de marcadores genéticos. Usaremos estos datos para realizar un estudio de asociación de todo el genoma (GWAS) de los fenotipos identificados en el objetivo 3 probando la asociación de cada variante y teniendo en cuenta factores de confusión como la estratificación de la población.

Protocolo experimental.

Los investigadores estudiarán sujetos (de 18 a 70 años) con antecedentes de TCE leve (n = 100).

Se invitará a participar a todos los pacientes que presenten síntomas de TBI y BIAFAC.

A los sujetos con TBI se les extraerá saliva y posiblemente sangre para la extracción de ADN y el genotipado, que se utilizará para el GWAS.