Pembrolizumab 联合 Lenvatinib 治疗晚期胆道癌患者
Pembrolizumab 联合 Lenvatinib 治疗标准全身治疗进展后晚期胆道癌患者的单臂 II 期研究
包括胆管癌在内的不可切除和转移性胆道癌 (BTC) 的预后较差，一线吉西他滨和顺铂的中位总生存期为 11.7 个月。 晚期 BTC 没有标准的二线或三线疗法，这代表了对新疗法的未满足医疗需求。 免疫系统在晚期胆道癌 (BTC) 的发展中起着关键作用，慢性炎症是 BTC 的常见潜在危险因素。 BTC 中的血管内皮生长因子 (VEGF) 信号可能通过不充分的肿瘤抗原呈递和受损的 T 细胞介导的针对肿瘤抗原的免疫反应而导致免疫抑制。 Lenvatinib 显着减少了免疫抑制性肿瘤相关巨噬细胞的数量，并增加了产生干扰素-γ 的分化簇 8+ (CD8+) T 细胞。 添加程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1)/程序性死亡配体 (PD-L1) 抑制剂有助于逆转 VEGF 介导的免疫抑制、恢复 T 细胞功能并促进 T 细胞肿瘤浸润。 lenvatinib 和 pembrolizumab 的组合在各种实体瘤类型中显示出有前途的活性和可控的不良事件。
研究人员将评估 pembrolizumab 和 lenvatinib 联合治疗在该 II 期研究中标准治疗失败的晚期 BTC 患者的疗效和安全性。
研究概览
详细说明
标题：Pembrolizumab 联合乐伐替尼治疗标准全身治疗进展后晚期胆道癌患者的单臂 II 期研究和顺铂提供 11.7 个月的中位总生存期。 晚期 BTC 没有标准的二线或三线疗法，这代表了对新疗法的未满足医疗需求。 免疫系统在晚期胆道癌 (BTC) 的发展中起着关键作用，慢性炎症是 BTC 的常见潜在危险因素。 BTC 中的 VEGF 信号传导可能通过不充分的肿瘤抗原呈递和受损的 T 细胞介导的针对肿瘤抗原的免疫反应而导致免疫抑制。 Lenvatinib 显着减少了免疫抑制性肿瘤相关巨噬细胞的数量，并增加了产生干扰素-γ 的 CD8+ T 细胞。 添加PD-1/PD-L1抑制剂有助于逆转VEGF介导的免疫抑制，恢复T细胞功能，促进T细胞肿瘤浸润。 lenvatinib 和 pembrolizumab 的组合在各种实体瘤类型中显示出有前途的活性和可控的不良事件。
研究人员将评估 pembrolizumab 和 lenvatinib 联合治疗在该 II 期研究中标准治疗失败的晚期 BTC 患者的疗效和安全性。
目标和终点：
主要目标：评估乐伐替尼联合派姆单抗治疗标准全身治疗进展后的晚期 BTC 患者的客观缓解率 (ORR) (RECIST1.1) 次要目标：评估乐伐替尼 + 派姆单抗在该人群中的安全性和耐受性；确定反应持续时间 (DOR)、无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)；在预先计划的事后确定按分子特征（肿瘤突变负荷、PD-L1 表达、微卫星不稳定性 (MSI) 状态、异柠檬酸脱氢酶 (IDH) 或 FGFR 突变/融合状态）分层的亚组的 ORR、PFS 和 OS分析;定义反应的分子相关性，包括循环生物标志物和肿瘤组织生物标志物 研究人群：该研究将招募 40 名无法切除或转移、经组织学证实的晚期 BTC 患者。 患有可测量疾病、足够的骨髓储备和肝/肾功能以及 ECOG 体能状态 (PS) 0-1 的晚期 BTC 的标准全身治疗失败的 18 岁或以上的男性和女性患者都有资格参加完成研究入组筛选测试和程序后的研究。
阶段：II 地点/设施描述 招募参与者：该研究将在上海嘉会国际医院嘉会国际肿瘤中心与中山医院合作进行。
研究治疗/干预：每个周期定义为 Pembrolizumab 与 Lenvatinib 联合治疗 21 天。 治疗将在门诊进行：
Pembrolizumab 200mg IV 每 21 天周期的第 1 天； Lenvatinib 20mg PO 每天一次，为期 21 天 研究持续时间：24-36 个月 参与者持续时间：长达 24 个月
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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-
Shanghai Municipality
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Shanghai、Shanghai Municipality、中国、200233
- Shanghai Jiahui International Hospital
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Shanghai、Shanghai Municipality、中国、200233
- Shanghai Zhongshan Hospital
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
患者必须满足以下标准才有资格参与研究：
- 不可切除或转移的、经组织学证实的晚期 BTC（不包括壶腹周围癌）
- 由于疾病进展或毒性，晚期 BTC 的标准全身治疗失败
- 可测量的疾病
- 只要患者在化疗栓塞或放疗区域外有可测量的疾病或在化疗栓塞或放疗部位有可测量的进展，就允许事先对肝脏进行化疗栓塞、射频消融或放疗
- ECOG 体能状态 ≤ 1
- 预期寿命 > 3 个月
- 由 Cr ≤ 1.5 正常上限 (ULN) 或肾小球滤过率 (GFR) ≥ 60 mL/min/1.73 定义的足够肾功能 平方米
- 由胆红素 ≤ 2.5 x ULN 和丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 5x ULN 定义的足够肝功能
- ANC > 1500/mcl、Plts >75,000/mcl、Hgb ≥ 9.0g/dl 证明骨髓储备充足
- 凝血酶原时间/部分凝血活酶时间 (PT/PTT) <1.5x ULN
- 尿蛋白：如果尿液分析的蛋白质 > 2+，则肌酐比值 <1
- 年龄 ≥ 18 岁
- 过去或正在感染丙型肝炎病毒 (HCV) 的参与者有资格参加该研究。 接受治疗的参与者必须在开始研究干预前至少 1 个月完成治疗。 如果肝功能在研究干预中保持稳定至少 3 个月，则未经治疗或未完全治疗的 HCV 参与者可以开始针对 HCV 的抗病毒治疗
只要符合以下标准，乙型肝炎受控的参与者就有资格参加该研究：
患有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染（定义为 HBsAg 阳性和/或可检测到 HBV DNA）的参与者必须在首次研究干预前接受至少 4 周的 HBV 抗病毒治疗，并且 HBV 病毒载量必须低于100 国际单位/毫升。 在第一剂研究治疗药物之前。 病毒载量低于 100 IU/ml 的积极 HBV 治疗参与者。 在整个研究干预期间应保持相同的治疗。 完成研究干预后的抗病毒治疗应遵循当地指南。
- HBV 感染临床治愈（定义为 HBsAg 阴性和抗乙型肝炎核心抗原 (HBc) 阳性）且筛选时 HBV 病毒载量检测不到的参与者应每 6 周检查一次 HBV 病毒载量，如果病毒载量为 HBV 治疗超过 100 IU/ml。 完成研究干预后的抗病毒治疗应遵循当地指南。
排除标准：
在筛选时表现出以下任何情况的患者将没有资格参加该研究：
- 先前接受过其他 VEGF-R 定向疗法治疗
- 壶腹周围癌
- 入组前 4 周内进行过大手术或放疗；目前正在或已经参与了研究药物的研究或在注册后 4 周内使用了研究设备。 接受治疗的患者必须从相关治疗中恢复（即 to≤1 级或基线）和任何先前治疗引起的任何 AE
- 尽管滴定了抗高血压药物，但收缩压 (SBP) > 150 或舒张压 (DBP) > 90 定义的不受控制的高血压
- 活动性、已知或疑似自身免疫性疾病
- 入组前 3 个月内出现充血性心力衰竭或有症状的冠状动脉疾病
- 前 6 个月内的脑血管意外
- 六个月内有临床意义的出血、出血事件或血栓栓塞性疾病
- 肠穿孔史
- 需要类固醇或目前患有肺炎的（非传染性）肺炎病史
- 已知的 HIV 感染史
- 肺功能严重受损或有间质性肺病史
- 在过去 5 年内诊断出的并发恶性肿瘤（经过充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌、膀胱浅表移行细胞癌和宫颈 CIS 除外）或任何目前处于活动状态的恶性肿瘤
- 研究治疗药物首次给药后 72 小时内血清妊娠试验阳性
- 任何条件、治疗或实验室异常的历史或当前证据可能会混淆研究结果，干扰受试者在整个研究期间的参与，或不符合受试者参与的最佳利益，治疗研究者的意见
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：介入臂
这是一项开放标签、多中心、II 期试验，在标准全身治疗取得进展的晚期胆道癌 (BTC) 患者中，乐伐替尼联合帕博利珠单抗。
所有参与者将在第 1 天接受 Pembrolizumab 200mg IV，并在每个周期的第 1-21 天（21 天）每天接受 Lenvatinib 20mg PO。
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每个周期的第 1 天 200mg IV
其他名称：
每个周期的第 1-21 天每天 20mg PO
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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ORR的评估
大体时间：长达 36 个月
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评估乐伐替尼联合帕博利珠单抗治疗标准全身治疗进展后晚期 BTC 患者的客观缓解率 (ORR) (RECIST1.1)
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长达 36 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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所有接受至少一剂研究治疗的参与者都可以通过监测严重和非严重 AE 来评估安全性和耐受性，根据 NCI CTCAE v5.0 定义和分级。
大体时间：长达 36 个月
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所有接受至少一剂研究治疗的参与者都将在本研究中通过监测所有严重和非严重 AE 来评估安全性和耐受性，这些 AE 从他们的第一次治疗开始根据 NCI CTCAE v5.0 定义和分级。
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长达 36 个月
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总体缓解持续时间 (DOR)
大体时间：长达 36 个月
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总体反应的持续时间是从满足 CR 或 PR 的测量标准（以先记录者为准）的时间到客观记录复发或 PD 的第一个日期，将自治疗开始以来记录的最小测量值作为 PD 的参考。
没有复发的患者将在他们最后一次肿瘤评估的那天被删失。
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长达 36 个月
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无进展生存期 (PFS)
大体时间：长达 36 个月
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无进展生存期 (PFS) 定义为从治疗开始到客观疾病进展或因任何原因死亡而没有疾病进展证据的时间，以先到者为准。
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长达 36 个月
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总生存期（OS）
大体时间：长达 36 个月
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总生存期 (OS) 定义为从治疗开始到死亡时间的持续时间。
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长达 36 个月
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亚组负担的客观缓解率 (ORR)
大体时间：长达 36 个月
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在预先计划的事后分析中确定按分子特征（肿瘤突变负荷、PD-L1 表达、MSI 状态、FGFR 突变/融合状态）分层的亚组的 ORR
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长达 36 个月
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亚组负担的无进展生存期 (PFS)
大体时间：长达 36 个月
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在预先计划的事后分析中确定按分子特征（肿瘤突变负荷、PD-L1 表达、MSI 状态、FGFR 突变/融合状态）分层的亚组的 PFS
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长达 36 个月
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亚组负担的总生存期 (OS)
大体时间：长达 36 个月
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在预先计划的事后分析中确定按分子特征（肿瘤突变负荷、PD-L1 表达、MSI 状态、FGFR 突变/融合状态）分层的亚组的 OS
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长达 36 个月
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Andrew Zhu, PhD、Shanghai JIH international Hospital
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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