Pembrolizumab i kombination med lenvatinib hos patienter med avancerad gallvägskarcinom
En enarmsfas II-studie av Pembrolizumab i kombination med lenvatinib hos patienter med avancerad gallvägskarcinom efter progression av standardsystemisk terapi
Prognosen för inopererbar och metastaserad gallvägscancer (BTC) inklusive kolangiokarcinom är dålig med första linjens gemcitabin och cisplatin som ger en median överlevnad på 11,7 månader. Det finns ingen standardbehandling i andra eller tredje linjen för avancerad BTC, och detta representerar ett otillfredsställt medicinskt behov av nya terapier. Immunsystemet spelar en avgörande roll i utvecklingen av avancerad gallvägskarcinom (BTC) och kronisk inflammation är en vanlig underliggande riskfaktor för BTC. Vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF)-signalering i BTC kan leda till en immunsuppression via otillräcklig presentation av tumörantigen och ett försämrat T-cellsmedierat immunsvar riktat mot tumörantigener. Lenvatinib minskade signifikant populationen av immunsuppressiva tumörassocierade makrofager och ökade interferon-γ-producerande kluster av differentiering 8+ (CD8+) T-celler. Tillägg av hämmare av programmerad celldödsprotein 1 (PD-1)/programmerad dödsligand (PD-L1) hjälper till att reversera VEGF-medierad immunsuppression, återställa T-cellsfunktion och främja T-celltumörinfiltration. Kombinationen av lenvatinib och pembrolizumab har visat lovande aktivitet med hanterbara biverkningar i olika typer av solida tumörer.
Utredarna kommer att bedöma effektiviteten och säkerheten av kombinationen av pembrolizumab och lenvatinib hos patienter med avancerad BTC som misslyckades med standardterapi i denna fas II-studie.
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Titel: En enarmad fas II-studie av Pembrolizumab i kombination med Lenvatinib hos patienter med avancerad gallvägskarcinom efter progression på standardsystemisk terapi Studie Beskrivning: Prognosen för inoperabel och metastaserad gallvägscancer (BTC) inklusive kolangiokarcinom är dålig med första linjens gemcitabin och cisplatin ger en medianöverlevnad på 11,7 månader. Det finns ingen standardbehandling i andra eller tredje linjen för avancerad BTC, och detta representerar ett otillfredsställt medicinskt behov av nya terapier. Immunsystemet spelar en avgörande roll i utvecklingen av avancerad gallvägskarcinom (BTC) och kronisk inflammation är en vanlig underliggande riskfaktor för BTC. VEGF-signalering i BTC kan leda till en immunsuppression via otillräcklig presentation av tumörantigen och ett försämrat T-cellsmedierat immunsvar riktat mot tumörantigener. Lenvatinib minskade signifikant populationen av immunsuppressiva tumörassocierade makrofager och ökade interferon-γ-producerande CD8+ T-celler. Tillägg av PD-1/PD-L1-hämmare hjälper till att reversera VEGF-medierad immunsuppression, återställa T-cellsfunktion och främja T-celltumörinfiltration. Kombinationen av lenvatinib och pembrolizumab har visat lovande aktivitet med hanterbara biverkningar i olika typer av solida tumörer.
Utredarna kommer att bedöma effektiviteten och säkerheten av kombinationen av pembrolizumab och lenvatinib hos patienter med avancerad BTC som misslyckades med standardterapi i denna fas II-studie.
Mål och slutpunkter:
Primärt mål: Utvärdera den objektiva svarsfrekvensen (ORR) (RECIST1.1) av lenvatinib i kombination med pembrolizumab hos patienter med avancerad BTC efter progression av standardsystemiska behandlingar Sekundärt mål: Utvärdera säkerheten och tolerabiliteten av lenvatinib+pembrolizumab i denna population; Bestäm varaktigheten av svar (DOR), progressionsfri överlevnad (PFS) och total överlevnad (OS); Bestäm ORR, PFS och OS för undergrupper stratifierade av molekylära signaturer (tumörmutationsbörda, PD-L1-uttryck, mikrosatellitinstabilitet (MSI) status, isocitratdehydrogenas (IDH) eller FGFR-mutation/fusionsstatus) i en förplanerad post-hoc analys; Definiera molekylära svarskorrelat, inklusive cirkulerande biomarkörer och tumörvävnadsbiomarkörer. Studiepopulation: Studien kommer att inkludera 40 patienter som har opererbar eller metastaserad, histologiskt bekräftad avancerad BTC. Både manliga och kvinnliga patienter i åldern 18 år eller äldre som har misslyckats med standardsystemisk behandling för avancerad BTC med mätbar sjukdom, tillräcklig benmärgsreserv och lever-/njurfunktion och ECOG-prestandastatus (PS) 0-1 kan vara berättigade att delta i studien efter att ha genomfört screeningtesterna och procedurerna för studieregistrering.
Fas: II Beskrivning av platser/anläggningar som registrerar deltagare: Studien kommer att genomföras vid Jiahui International Cancer Center, Shanghai Jiahui International Hospital, i samarbete med Zhongshan Hospital.
Studiebehandling/intervention: Varje cykel definieras som 21 dagars behandling med Pembrolizumab i kombination med Lenvatinib. Behandlingen kommer att ges på poliklinisk basis:
Pembrolizumab 200 mg IV dag 1 av var 21:e dag-cykel; Lenvatinib 20 mg PO en gång dagligen i 21-dagarscykler Studielängd: 24-36 månader Deltagarlängd: upp till 24 månader
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 2
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
Shanghai Municipality
-
Shanghai, Shanghai Municipality, Kina, 200233
- Shanghai Jiahui International Hospital
-
Shanghai, Shanghai Municipality, Kina, 200233
- Shanghai Zhongshan Hospital
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
Patienter måste uppfylla följande kriterier för att vara berättigade att delta i studien:
- Ooperbar eller metastaserande, histologiskt bekräftad avancerad BTC (exklusive periampullär cancer)
- Misslyckad standard systemisk terapi för avancerad BTC på grund av progression av sjukdom eller toxicitet
- Mätbar sjukdom
- Tidigare kemoembolisering, radiofrekvensablation eller strålning mot levern är tillåten så länge som patienten har en mätbar sjukdom utanför kemoemboliserings- eller strålningsområdet eller mätbar progression på platsen för kemoembolisering eller strålning
- ECOG-prestandastatus ≤ 1
- Förväntad livslängd > 3 månader
- Adekvat njurfunktion enligt definition av Cr ≤ 1,5 övre normalgräns (ULN) eller glomerulär filtrationshastighet (GFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m2
- Adekvat leverfunktion enligt definition av bilirubin ≤ 2,5 x ULN och alanintransaminas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 5x ULN
- Tillräcklig benmärgsreserv som framgår av ANC > 1500/mcl, Plts >75 000/mcl, Hgb ≥ 9,0 g/dl
- Protrombintid / Partiell tromboplastintid (PT/PTT) <1,5x ULN
- Urinprotein: Kreatininkvot på <1, om proteinet är > 2+ vid urinanalys
- Ålder ≥ 18 år
- Deltagare med tidigare eller pågående infektion med hepatit C-virus (HCV) är berättigade till studien. Behandlade deltagare måste ha avslutat sin behandling minst 1 månad innan studieintervention påbörjas. Obehandlade eller ofullständigt behandlade HCV-deltagare kan initiera antiviral behandling för HCV om leverfunktionen förblir stabil i minst 3 månader vid studieintervention
Deltagare med kontrollerad hepatit B är berättigade till studien, så länge de uppfyller följande kriterier:
Deltagare med kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion, definierad som HBsAg-positivt och/eller detekterbart HBV-DNA, måste ges antiviral behandling för HBV i minst 4 veckor före den första dosen av studieintervention och HBV-virusmängden måste vara mindre än 100 IU/ml. före den första dosen av studiebehandlingen. Deltagare på aktiv HBV-terapi med virusmängder under 100 IE/ml. bör stanna på samma terapi under hela studieinterventionen. Antiviral terapi efter avslutad studieintervention bör följa lokala riktlinjer.
- Deltagare med kliniskt löst HBV-infektion, definierad som HBsAg-negativ och anti-hepatit B-kärnantigen (HBc)-positiv, och som har en odetekterbar HBV-virusmängd vid screening bör kontrolleras var 6:e vecka för HBV-viral belastning och behandlas för HBV om virusbelastning är över 100 IE/ml. Antiviral terapi efter avslutad studieintervention bör följa lokala riktlinjer.
Exklusions kriterier:
Patienter som uppvisar något av följande tillstånd vid screening kommer inte att vara berättigade att registreras i studien:
- Tidigare behandling med andra VEGF-R-inriktade terapier
- Periampullär cancer
- Större operation eller strålning inom 4 veckor före inskrivningen; deltar för närvarande i eller har deltagit i en studie av ett undersökningsmedel eller använder en undersökningsenhet inom 4 veckor efter registrering. De behandlade patienterna måste återhämta sig från sin relevanta behandling (dvs. till ≤1 grad eller baslinje) och från eventuella biverkningar orsakade av tidigare behandling
- Okontrollerad hypertoni definierad av systoliskt blodtryck (SBP)>150 eller diastoliskt blodtryck (DBP)>90 trots titrering av antihypertensiva mediciner
- Aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom
- Kongestiv hjärtsvikt eller symptomatisk kranskärlssjukdom inom 3 månader före inskrivning
- Cerebrovaskulär olycka inom föregående 6 månader
- Kliniskt signifikant blödning, blödning eller tromboembolisk sjukdom inom sex månader
- Historia om tarmperforation
- Historik av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller för närvarande har pneumonit
- Känd historia av HIV-infektion
- Allvarligt nedsatt lungfunktion eller historia av interstitiell lungsjukdom
- Samtidig malignitet (annat än adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, ytlig övergångscellscancer i urinblåsan och cervikal CIS) diagnostiserad under de senaste 5 åren eller någon för närvarande aktiv malignitet
- Positivt serumgraviditetstest inom 72 timmar efter första doseringen av studiebehandlingen
- Historik eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra studiens resultat, störa försökspersonens deltagande under hela studiens varaktighet, eller inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, i den behandlande utredarens yttrande
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: N/A
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Interventionsarm
Detta är en öppen, multicenter, fas II-studie med lenvatinib i kombination med pembrolizumab hos patienter med avancerad gallvägskarcinom (BTC) som har utvecklats med standardsystemisk behandling.
Alla deltagare kommer att administreras Pembrolizumab 200 mg IV på dag 1 och Lenvatinib 20 mg PO dagligen dag 1-21 i varje cykel (21 dagar).
|
200 mg IV på dag 1 i varje cykel
Andra namn:
20mg PO dagliga dagar 1-21 i varje cykel
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Utvärdering av ORR
Tidsram: upp till 36 månader
|
Utvärdera den objektiva svarsfrekvensen (ORR) (RECIST1.1) för lenvatinib i kombination med pembrolizumab hos patienter med avancerad BTC efter progression av standardsystemiska terapier
|
upp till 36 månader
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Alla deltagare som får minst en dos studiebehandling kommer att kunna utvärderas med avseende på säkerhet och tolerabilitet genom övervakning av allvarliga och icke allvarliga biverkningar, definierade och graderade enligt NCI CTCAE v5.0.
Tidsram: upp till 36 månader
|
Alla deltagare som får minst en dos studiebehandling kommer att kunna utvärderas med avseende på säkerhet och tolerabilitet i denna studie genom övervakning av alla allvarliga och icke allvarliga biverkningar, definierade och graderade enligt NCI CTCAE v5.0 från tidpunkten för deras första behandling.
|
upp till 36 månader
|
|
Duration of Total Response (DOR)
Tidsram: upp till 36 månader
|
Varaktigheten av det totala svaret mäts från det att mätkriterierna uppfylls för CR eller PR (beroende på vilket som registreras först) till det första datumet då återfall eller PD är objektivt dokumenterat, med de minsta mätningar som registrerats sedan behandlingen startade som referens för PD.
Patienter som inte återfaller kommer att censureras på dagen för sin senaste tumörbedömning.
|
upp till 36 månader
|
|
Progressionsfri överlevnad (PFS)
Tidsram: upp till 36 månader
|
Progressionsfri överlevnad (PFS) definieras som tiden från behandlingsstart till tidpunkten för objektiv sjukdomsprogression eller dödsfall av någon orsak utan tecken på sjukdomsprogression, beroende på vilket som inträffar först.
|
upp till 36 månader
|
|
Total överlevnad (OS)
Tidsram: upp till 36 månader
|
Total överlevnad (OS) definieras som tiden från behandlingsstart till dödsfall.
|
upp till 36 månader
|
|
Objektiv svarsfrekvens (ORR) av undergrupper börda
Tidsram: upp till 36 månader
|
Bestäm ORR för undergrupper stratifierade av molekylära signaturer (tumörmutationsbörda, PD-L1-uttryck, MSI-status, FGFR-mutations-/fusionsstatus) i en förplanerad post-hoc-analys
|
upp till 36 månader
|
|
Progressionsfri överlevnad (PFS) av undergrupper börda
Tidsram: upp till 36 månader
|
Bestäm PFS för undergrupper stratifierade av molekylära signaturer (tumörmutationsbörda, PD-L1-uttryck, MSI-status, FGFR-mutations-/fusionsstatus) i en förplanerad post-hoc-analys
|
upp till 36 månader
|
|
Övergripande överlevnad (OS) av undergrupper börda
Tidsram: upp till 36 månader
|
Bestäm OS för undergrupper stratifierade av molekylära signaturer (tumörmutationsbörda, PD-L1-uttryck, MSI-status, FGFR-mutations-/fusionsstatus) i en förplanerad post-hoc-analys
|
upp till 36 månader
|
Samarbetspartners och utredare
Samarbetspartners
Utredare
- Huvudutredare: Andrew Zhu, PhD, Shanghai JIH international Hospital
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- 2020-0001
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .