Pembrolizumab en association avec le lenvatinib chez les patients atteints d'un carcinome avancé des voies biliaires
Une étude de phase II à un seul bras portant sur le pembrolizumab en association avec le lenvatinib chez des patients atteints d'un carcinome avancé des voies biliaires après progression sous traitement systémique standard
Le pronostic des cancers des voies biliaires (CTB) non résécables et métastatiques, y compris le cholangiocarcinome, est sombre, la gemcitabine et le cisplatine de première ligne offrant une survie globale médiane de 11,7 mois. Il n'existe pas de traitement standard de deuxième ou de troisième ligne pour les BTC avancés, ce qui représente un besoin médical non satisfait pour de nouvelles thérapies. Le système immunitaire joue un rôle essentiel dans le développement du carcinome avancé des voies biliaires (BTC) et l'inflammation chronique est un facteur de risque sous-jacent commun pour le BTC. La signalisation du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) dans le BTC peut entraîner une suppression immunitaire via une présentation inadéquate de l'antigène tumoral et une réponse immunitaire médiée par les lymphocytes T altérée dirigée contre les antigènes tumoraux. Le lenvatinib a réduit de manière significative la population de macrophages immunosuppresseurs associés aux tumeurs et a augmenté le groupe de cellules T de différenciation 8+ (CD8+) produisant l'interféron-γ. L'ajout d'inhibiteurs de la protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD-1)/du ligand de mort programmé (PD-L1) aide à inverser la suppression immunitaire médiée par le VEGF, à restaurer la fonction des lymphocytes T et à favoriser l'infiltration tumorale des lymphocytes T. L'association du lenvatinib et du pembrolizumab a démontré une activité prometteuse avec des événements indésirables gérables dans divers types de tumeurs solides.
Les chercheurs évalueront l'efficacité et l'innocuité de l'association de pembrolizumab et de lenvatinib chez les patients atteints de CTB avancé qui n'ont pas répondu au traitement standard dans cette étude de phase II.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Titre : Étude de phase II à un seul bras sur le pembrolizumab en association avec le lenvatinib chez des patients atteints d'un carcinome avancé des voies biliaires après progression sous traitement systémique standard et le cisplatine offrant une survie globale médiane de 11,7 mois. Il n'existe pas de traitement standard de deuxième ou de troisième ligne pour les BTC avancés, ce qui représente un besoin médical non satisfait pour de nouvelles thérapies. Le système immunitaire joue un rôle essentiel dans le développement du carcinome avancé des voies biliaires (BTC) et l'inflammation chronique est un facteur de risque sous-jacent commun pour le BTC. La signalisation du VEGF dans le BTC peut entraîner une suppression immunitaire via une présentation inadéquate de l'antigène tumoral et une réponse immunitaire médiée par les lymphocytes T altérée dirigée contre les antigènes tumoraux. Le lenvatinib a significativement réduit la population de macrophages immunosuppresseurs associés aux tumeurs et augmenté les lymphocytes T CD8+ producteurs d'interféron-γ. L'ajout d'inhibiteurs de PD-1/PD-L1 aide à inverser la suppression immunitaire induite par le VEGF, à restaurer la fonction des lymphocytes T et à favoriser l'infiltration tumorale des lymphocytes T. L'association du lenvatinib et du pembrolizumab a démontré une activité prometteuse avec des événements indésirables gérables dans divers types de tumeurs solides.
Les chercheurs évalueront l'efficacité et l'innocuité de l'association de pembrolizumab et de lenvatinib chez les patients atteints de CTB avancé qui n'ont pas répondu au traitement standard dans cette étude de phase II.
Objectifs et points finaux :
Objectif principal : Évaluer le taux de réponse objective (ORR) (RECIST1.1) du lenvatinib en association avec le pembrolizumab chez les patients atteints d'un CTB avancé après progression sous traitement systémique standard Objectif secondaire : Évaluer l'innocuité et la tolérabilité du lenvatinib + pembrolizumab dans cette population ; Déterminer la durée de la réponse (DOR), la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS) ; Déterminer l'ORR, la SSP et la SG des sous-groupes stratifiés par signatures moléculaires (charge des mutations tumorales, expression de PD-L1, statut d'instabilité des microsatellites (MSI), statut de mutation/fusion de l'isocitrate déshydrogénase (IDH) ou du FGFR) dans un post-hoc pré-planifié analyse; Définir les corrélats moléculaires de la réponse, y compris les biomarqueurs circulants et les biomarqueurs des tissus tumoraux. Les patients masculins et féminins âgés de 18 ans ou plus qui ont échoué au traitement systémique standard pour le CTB avancé avec une maladie mesurable, une réserve de moelle osseuse et une fonction hépatique/rénale adéquates, et un indice de performance ECOG (PS) 0-1 pourraient être éligibles pour participer à l'étude après avoir terminé les tests et procédures de dépistage d'inscription à l'étude.
Phase : II Description des sites/installations Recrutement des participants : L'étude sera menée au Jiahui International Cancer Center, Shanghai Jiahui International Hospital, en collaboration avec l'hôpital Zhongshan.
Traitement/intervention de l'étude : chaque cycle est défini comme un traitement de 21 jours de pembrolizumab en association avec le lenvatinib. Le traitement sera administré en ambulatoire :
Pembrolizumab 200 mg IV le jour 1 de tous les cycles de 21 jours ; Lenvatinib 20 mg PO une fois par jour pendant des cycles de 21 jours Durée de l'étude : 24 à 36 mois Durée des participants : jusqu'à 24 mois
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Shanghai Municipality
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Shanghai, Shanghai Municipality, Chine, 200233
- Shanghai Jiahui International Hospital
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Shanghai, Shanghai Municipality, Chine, 200233
- Shanghai Zhongshan Hospital
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
Les patients doivent répondre aux critères suivants pour pouvoir participer à l'étude :
- BTC avancé non résécable ou métastatique, histologiquement confirmé (à l'exclusion du cancer périampullaire)
- Échec du traitement systémique standard pour le CTB avancé en raison de la progression de la maladie ou de la toxicité
- Maladie mesurable
- Une chimioembolisation antérieure, une ablation par radiofréquence ou une radiothérapie du foie sont autorisées tant que le patient présente une maladie mesurable en dehors de la zone de chimioembolisation ou de radiothérapie ou une progression mesurable au site de la chimioembolisation ou de la radiothérapie
- Statut de performance ECOG ≤ 1
- Espérance de vie > 3 mois
- Fonction rénale adéquate telle que définie par Cr ≤ 1,5 limite supérieure de la normale (LSN) ou débit de filtration glomérulaire (DFG) ≥ 60 mL/min/1,73 m2
- Fonction hépatique adéquate telle que définie par la bilirubine ≤ 2,5 x LSN et l'alanine transaminase (ALT) et l'aspartate aminotransférase (AST) ≤ 5x LSN
- Réserve de moelle osseuse adéquate comme en témoigne ANC> 1500/mcl, Plts> 75,000/mcl, Hgb ≥ 9.0g/dl
- Temps de prothrombine / Temps de thromboplastine partielle (PT/PTT) <1,5x LSN
- Protéine urinaire : rapport de créatinine < 1, si la protéine est > 2+ à l'analyse d'urine
- Âge ≥ 18 ans
- Les participants ayant une infection passée ou en cours par le virus de l'hépatite C (VHC) sont éligibles pour l'étude. Les participants traités doivent avoir terminé leur traitement au moins 1 mois avant le début de l'intervention de l'étude. Les participants au VHC non traités ou incomplètement traités peuvent initier un traitement antiviral pour le VHC si la fonction hépatique reste stable pendant au moins 3 mois lors de l'intervention de l'étude
Les participants atteints d'hépatite B contrôlée sont éligibles pour l'étude, tant qu'ils répondent aux critères suivants :
Les participants atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), définie comme HBsAg positif et/ou ADN du VHB détectable, doivent recevoir un traitement antiviral pour le VHB pendant au moins 4 semaines avant la première dose de l'intervention à l'étude et la charge virale du VHB doit être inférieure à 100 UI/ml. avant la première dose du traitement à l'étude. Participants sous traitement actif contre le VHB avec des charges virales inférieures à 100 UI/ml. doivent rester sous le même traitement tout au long de l'intervention de l'étude. Le traitement antiviral après la fin de l'intervention de l'étude doit suivre les directives locales.
- Les participants avec une infection par le VHB cliniquement résolue, définie comme HBsAg négatif et anti-hépatite B core antigen (HBc) positif, et qui ont une charge virale du VHB indétectable lors du dépistage doivent être vérifiés toutes les 6 semaines pour la charge virale du VHB et traités pour le VHB si la charge virale est supérieur à 100 UI/ml. Le traitement antiviral après la fin de l'intervention de l'étude doit suivre les directives locales.
Critère d'exclusion:
Les patients qui présentent l'une des conditions suivantes lors de la sélection ne seront pas éligibles pour être inscrits à l'étude :
- Traitement antérieur avec d'autres thérapies dirigées contre le VEGF-R
- Cancer périampullaire
- Chirurgie majeure ou radiothérapie dans les 4 semaines précédant l'inscription ; participe actuellement ou a participé à une étude sur un agent expérimental ou utilise un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant l'enregistrement. Les patients traités doivent récupérer de leur traitement pertinent (c'est-à-dire à ≤ 1 grade ou niveau de référence) et de tout EI causé par un traitement antérieur
- Hypertension non contrôlée définie par une pression artérielle systolique (PAS)> 150 ou une pression artérielle diastolique (PAD)> 90 malgré la titration des médicaments antihypertenseurs
- Maladie auto-immune active, connue ou suspectée
- Insuffisance cardiaque congestive ou maladie coronarienne symptomatique dans les 3 mois précédant l'inscription
- Accident vasculaire cérébral dans les 6 mois précédents
- Hémorragie cliniquement significative, événement hémorragique ou maladie thromboembolique dans les six mois
- Antécédents de perforation intestinale
- Antécédents de pneumonite (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou ayant actuellement une pneumonite
- Antécédents connus d'infection par le VIH
- Fonction pulmonaire gravement altérée ou antécédents de maladie pulmonaire interstitielle
- Malignité concomitante (autre qu'un cancer de la peau autre que le mélanome, un carcinome à cellules transitionnelles superficielles de la vessie et un CIS cervical) diagnostiquée au cours des 5 dernières années ou toute tumeur maligne actuellement active
- Test de grossesse sérique positif dans les 72 heures suivant la première dose du traitement à l'étude
- Antécédents ou preuve actuelle de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet de participer, dans le avis de l'investigateur traitant
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Bras interventionnel
Il s'agit d'un essai ouvert multicentrique de phase II sur le lenvatinib en association avec le pembrolizumab chez des patients atteints d'un carcinome avancé des voies biliaires (CTB) qui ont progressé sous traitement systémique standard.
Tous les participants recevront du Pembrolizumab 200 mg IV le jour 1 et du Lenvatinib 20 mg PO quotidiennement les jours 1 à 21 de chaque cycle (21 jours).
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200 mg IV le jour 1 de chaque cycle
Autres noms:
20 mg PO par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Évaluation de l'ORR
Délai: jusqu'à 36 mois
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Évaluer le taux de réponse objective (ORR) (RECIST1.1) du lenvatinib en association avec le pembrolizumab chez les patients atteints de BTC avancé après progression sur les thérapies systémiques standard
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jusqu'à 36 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Tous les participants qui reçoivent au moins une dose de traitement à l'étude seront évaluables pour la sécurité et la tolérabilité grâce à la surveillance des EI graves et non graves, définis et classés selon NCI CTCAE v5.0.
Délai: jusqu'à 36 mois
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Tous les participants qui reçoivent au moins une dose de traitement à l'étude seront évaluables pour la sécurité et la tolérabilité dans cette étude grâce à la surveillance de tous les EI graves et non graves, définis et classés selon NCI CTCAE v5.0 à partir du moment de leur premier traitement.
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jusqu'à 36 mois
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Durée de la réponse globale (DOR)
Délai: jusqu'à 36 mois
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La durée de la réponse globale est mesurée à partir du moment où les critères de mesure sont remplis pour la RC ou la RP (selon celui qui est enregistré en premier) jusqu'à la première date à laquelle la récidive ou la MP est objectivement documentée, en prenant comme référence pour la MP les plus petites mesures enregistrées depuis le début du traitement.
Les patients qui ne rechutent pas seront censurés le jour de leur dernier bilan tumoral.
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jusqu'à 36 mois
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Survie sans progression (PFS)
Délai: jusqu'à 36 mois
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La survie sans progression (PFS) est définie comme la durée entre le début du traitement et le moment de la progression objective de la maladie ou du décès quelle qu'en soit la cause sans signe de progression de la maladie, selon la première éventualité.
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jusqu'à 36 mois
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Survie globale (SG)
Délai: jusqu'à 36 mois
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La survie globale (SG) est définie comme la durée entre le début du traitement et le décès.
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jusqu'à 36 mois
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Taux de réponse objective (ORR) du fardeau des sous-groupes
Délai: jusqu'à 36 mois
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Déterminer l'ORR des sous-groupes stratifiés par signatures moléculaires (charge de mutation tumorale, expression de PD-L1, statut MSI, statut de mutation/fusion FGFR) dans une analyse post-hoc pré-planifiée
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jusqu'à 36 mois
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Survie sans progression (PFS) du fardeau des sous-groupes
Délai: jusqu'à 36 mois
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Déterminer la SSP des sous-groupes stratifiés par signatures moléculaires (charge de mutation tumorale, expression de PD-L1, statut MSI, statut de mutation/fusion FGFR) dans une analyse post-hoc pré-planifiée
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jusqu'à 36 mois
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Survie globale (SG) du fardeau des sous-groupes
Délai: jusqu'à 36 mois
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Déterminer l'OS des sous-groupes stratifiés par signatures moléculaires (charge de mutation tumorale, expression de PD-L1, statut MSI, statut de mutation/fusion FGFR) dans une analyse post-hoc pré-planifiée
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jusqu'à 36 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Andrew Zhu, PhD, Shanghai JIH international Hospital
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Tumeurs par type histologique
- Tumeurs
- Tumeurs, glandulaires et épithéliales
- Carcinome
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Inhibiteurs d'enzymes
- Agents antinéoplasiques
- Agents antinéoplasiques immunologiques
- Inhibiteurs de protéine kinase
- Inhibiteurs de point de contrôle immunitaire
- pembrolizumab
- lenvatinib
Autres numéros d'identification d'étude
- 2020-0001
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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