曲妥珠单抗 Deruxtecan 单独或与阿那曲唑联合用于治疗早期 HER2 低、激素受体阳性乳腺癌

纳入标准：

• 根据身体检查或影像学，尺寸大于 2.0 cm (cT2) 的先前未治疗的可手术浸润性乳腺癌。 允许临床淋巴结阴性或临床淋巴结 (cN1/cN2) 阳性的患者，前提是他们在研究开始时被认为患有可手术的疾病
• 在患者知情同意书 (PICF) 签名之前，根据护理分期标准，具有临床受累淋巴结的参与者不应有远处疾病的放射学证据
• 在美国
• 肿瘤通过免疫组织化学 (IHC) 为 HER2-low，定义为 1+ 或 2+，并通过中央检测确认（入组不需要中央检测结果，除非没有可用的本地结果）。 如果 HER2 通过 IHC 为 2+，则必须执行荧光原位杂交 (FISH)（根据护理标准）并且根据 2018 年美国临床肿瘤学会美国病理学家协会 (ASCO CAP) 指南，FISH 结果必须为 HER2 非扩增
• 根据 ASCO CAP 指南，肿瘤为 HR 阳性 (HR+)，雌激素和孕激素受体状态已知，当地定义
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1
• 根据随机化/登记前 28 天内的超声心动图 (ECHO) 或多门采集 (MUGA) 扫描，心脏功能正常（左心室射血分数 [LVEF] >= 50%）
• 血小板计数 >= 100 000/mm^3（筛选评估前 1 周内不允许输血小板）（随机化/入组前 14 天内）
• 血红蛋白 >= 9.0 g/dL（筛选评估前 1 周内不允许输红细胞）（随机化/入组前 14 天内）
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >=1500/mm^3（在筛选评估前 1 周内不允许使用粒细胞集落刺激因子 (G-CSF)）（在随机化/入组前 14 天内）
• 使用 Cockcroft-Gault 方程计算的肌酐清除率 >= 30 mL/min 或血清肌酐 =< 1.5 x 正常值上限 (ULN)（随机化/登记前 14 天内）
• 丙氨酸转氨酶 (ALT)、天冬氨酸转氨酶 (AST) =< 3 x ULN（随机化/入组前 14 天内）
• 总胆红素 =< 1.5 x ULN（随机化/登记后 14 天内）。允许总胆红素 =< ULN 的 2.0 倍且直接胆红素在正常范围内的吉尔伯特综合征参与者
• 血清白蛋白 >= 2.5 g/dL（随机化/入组前 14 天内）
• 国际标准化比值 (INR)/凝血酶原时间 (PT) 和活化部分凝血活酶时间 (aPTT) =< 1.5 x ULN（随机化/入组前 14 天内）

• 在随机化/登记之前有足够的治疗清除期，定义为：

  • 大手术 >= 4 周
  • 氯喹/羟氯喹 > 14 天

• 有生育能力的女性 (CBP) 的妊娠试验（血清）阴性：

  • 妇女被认为是 CBP，除非： 她们有 12 个月的自然（自发）闭经并具有适当的临床特征（即 年龄合适，有血管舒缩症状史）或在随机分组前至少六周接受过双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术）、全子宫切除术或输卵管结扎术。 在仅进行卵巢切除术的情况下，只有当女性的生殖状态已通过后续激素水平评估得到确认时，她才被认为不是 CBP

• 具有生殖/生育潜力的男性和女性参与者必须同意在研究期间和研究完成后使用高效避孕方式或避免性交，并且在最后一次研究药物给药后女性至少 7 个月，男性至少 4 个月。 高效的避孕方法包括：

  • 完全禁欲（当这符合患者首选和通常的生活方式时）。 定期禁欲（例如 日历、排卵、症状热、排卵后方法）和停药是不可接受的避孕方法
  • 女性绝育（在接受试验治疗前至少 6 周进行过双侧卵巢切除术伴或不伴子宫切除术）、全子宫切除术或输卵管结扎术。 如果仅进行卵巢切除术，仅当妇女的生育状况已通过后续激素水平评估得到确认时
  • 男性伴侣绝育（随机分组前至少 6 个月）。 对于试验中的女性患者，已切除输精管的男性伴侣应该是该患者的唯一伴侣。 如果男性伴侣的输精管切除术是所选择的高效避孕方法，输精管切除术的成功应根据当地实践进行医学确认
  • 放置宫内节育器 (IUD)
• 男性参与者不得在筛选开始和整个研究期间，以及最后一次研究药物给药后至少 4 个月内冷冻或捐献精子。 在参加本研究之前应考虑保存精子
• 从筛选时间到整个研究治疗期间，以及最后一次研究药物给药后至少 7 个月，女性参与者不得捐赠或取回卵子供自己使用

• 根据基线活检前的当地实验室解释，雌二醇水平必须在绝经后范围内

  • 绝经后状态定义为：

    • 患者接受了双侧卵巢切除术，或
    • 年龄 >= 60 岁，或
    • 年龄 < 60 岁和闭经 12 个月或更长时间（在没有化疗、他莫昔芬、托瑞米芬或卵巢抑制的情况下）并且促卵泡激素 (FSH) 和血浆雌二醇在绝经后的范围内符合当地的正常范围
  • 注意：对于因治疗引起的闭经的女性，需要根据当地临床指南连续测量 FSH 和/或雌二醇以确定绝经后状态。 出于本试验的目的，所有不符合绝经后状态标准的女性均被视为绝经前
• 绝经前或围绝经期且适合按照护理标准接受卵巢功能抑制药物（戈舍瑞林、亮丙瑞林或曲普瑞林）治疗。 患者必须在研究治疗首次给药前至少 28 天开始接受卵巢功能抑制治疗

排除标准：

• 复发性或转移性乳腺癌
• 双侧乳腺癌（允许多灶性或多中心性乳腺癌，前提是所有活检病变均为 HER2 1+ 或 2+，未进行 FISH 扩增且根据 ASCO 指南为 HR 阳性）
• 炎性乳腺癌

• 浸润性癌症的既往全身治疗

  • 允许既往有导管原位癌 (DCIS) 病史的他莫昔芬，但既往无芳香酶抑制剂、既往化疗和既往 HER2 靶向治疗
• 既往同侧胸壁放疗
• 入组前 4 周内进行大手术
• 随机化/入组前 6 个月内的心肌梗死病史、有症状的充血性心力衰竭 (CHF)（纽约心脏协会 II 至 IV 级）、肌钙蛋白水平与随机化前 28 天制造商定义的心肌梗死一致
• 无法吞咽口服药物
• 怀孕或哺乳期，或计划怀孕
• 根据筛选三次 12 导联心电图的平均值，将 QT 间期延长校正为 > 470 毫秒（女性）或 > 450 毫秒（男性）
• 需要使用抗凝剂的已知高凝障碍
• 限制口服药物吸收或耐受性的严重胃肠道疾病（例如，涉及胃或小肠的大手术切除史，或先前存在的克罗恩病或溃疡性结肠炎或先前存在的导致基线 2 级或更高级别腹泻的慢性病）
• 需要类固醇的（非感染性）间质性肺病（ILD）/肺炎病史，目前患有间质性肺病/肺炎，或筛查时无法通过影像学排除疑似间质性肺病/肺炎

• 在 3 年内患有多种原发性恶性肿瘤，除了：

  • 充分切除的非黑色素瘤皮肤癌
  • 如果诊断后 > 3 年并且当时没有复发证据，则允许治愈性治疗非乳腺原位疾病和其他实体非乳腺肿瘤进行治愈性治疗
  • 只要患者未接受过芳香化酶抑制剂、未接受过同侧乳房/胸部放疗，就允许有 DCIS 既往病史
  • 如果患者既往未接受芳香化酶抑制剂、CDK4/6 抑制剂 (CDK4/6i)、HER2 靶向治疗或化疗且未经历任何复发并且没有复发的证据（基于标准临床评估）
• 其他并发抗癌治疗。 注意：卵巢功能抑制药物（戈舍瑞林、亮丙瑞林或曲普瑞林）和/或骨改良剂（双膦酸盐、狄诺塞麦）不算作此标准的抗癌治疗。 如果服用双膦酸盐或狄诺塞麦，必须在签署同意书之前服用过这些药物
• 有药物滥用或任何其他医疗状况，例如临床上显着的心脏或心理状况，研究者认为这些可能会干扰受试者参与临床研究或评估临床研究结果
• 已知有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染，或活动性乙型或丙型肝炎感染。 仅当聚合酶链反应对 HCV 核糖核酸 (RNA) 呈阴性时，丙型肝炎 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。 如果当地法规或机构审查委员会 (IRB)/伦理委员会 (EC) 要求，则应在随机化/登记之前对受试者进行 HIV 检测
• 在过去 12 个月内有以下任何一种情况的个人病史：心血管病因引起的晕厥、室性心动过速、心室颤动或心脏骤停
• 接受过自体或同种异体干细胞移植
• 有活动性全身细菌感染（在开始研究治疗时需要静脉内 [IV] 抗生素）、真菌感染或可检测的病毒感染（例如已知的人类免疫缺陷病毒阳性或已知活动性乙型或丙型肝炎 [例如，乙型肝炎表面抗原阳性])。 入学不需要筛选
• 与卵巢激素替代疗法同时治疗。 必须在第一次基线活检之前停止先前的治疗
• 对其他单克隆抗体和/或对药物产品中的原料药或非活性成分有严重超敏反应史
• 由并发肺部疾病引起的临床严重肺部损害，包括但不限于任何潜在的肺部疾病（即肺部疾病）。 研究入组后三个月内的肺栓塞、严重哮喘、严重慢性阻塞性肺疾病 [COPD]、限制性肺病、胸腔积液等），以及任何自身免疫、结缔组织或肺部受累的炎症性疾病（即 类风湿性关节炎、斯耶格伦氏病、结节病等），或之前进行过全肺切除术
• 预期寿命 < 3 个月