Trastuzumab Deruxtecan alene eller i kombination med anastrozol til behandling af tidligt stadium HER2 lav, hormonreceptorpositiv brystkræft

Inklusionskriterier:

• Tidligere ubehandlet operabelt invasivt brystcarcinom større end 2,0 cm (cT2) i størrelse baseret på fysisk undersøgelse eller billeddannelse. Patienter med klinisk node-negativ sygdom eller klinisk node (cN1/cN2) positiv er tilladt, forudsat at de anses for at have operabel sygdom ved studiestart
• Deltagere med klinisk involverede lymfeknuder bør ikke have radiologiske beviser for fjern sygdom pr. standardbehandlingsstadie forud for underskrift af patient informeret samtykke (PICF)
• I USA
• Tumor er HER2-lav ved immunhistokemi (IHC), defineret som 1+ eller 2+, bekræftet ved central test (centrale testresultater er ikke nødvendige for tilmelding, medmindre der ikke er lokale resultater tilgængelige). Hvis HER2 er 2+ af IHC, skal der udføres fluorescens in situ hybridisering (FISH) (i henhold til standard pleje), og FISH-resultatet skal være HER2 ikke-amplificeret i henhold til 2018 American Society of Clinical Oncology College of American Pathologists (ASCO CAP) retningslinjer
• Tumor er HR-positiv (HR+) i henhold til ASCO CAP-retningslinjer med kendt østrogen- og progesteronreceptorstatus, lokalt defineret
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
• Normal hjertefunktion (venstre ventrikulær ejektionsfraktion [LVEF] >= 50%) baseret på ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) scanning inden for 28 dage før randomisering/tilmelding
• Blodpladetal >= 100 000/mm^3 (blodpladetransfusion er ikke tilladt inden for 1 uge før screeningsvurdering) (inden for 14 dage før randomisering/tilmelding)
• Hæmoglobin >= 9,0 g/dL (transfusion af røde blodlegemer er ikke tilladt inden for 1 uge før screeningsvurdering) (inden for 14 dage før randomisering/tilmelding)
• Absolut neutrofiltal (ANC) >=1500/mm^3 (administration af granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF) er ikke tilladt inden for 1 uge før screeningsvurdering) (inden for 14 dage før randomisering/tilmelding)
• Kreatininclearance >= 30 ml/min som beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen eller serumkreatinin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) (inden for 14 dage før randomisering/tilmelding)
• Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) =< 3 x ULN (inden for 14 dage før randomisering/tilmelding)
• Total bilirubin =< 1,5 x ULN (inden for 14 dage efter randomisering/tilmelding). Deltagere med Gilberts syndrom med total bilirubin =< 2,0 gange ULN og direkte bilirubin inden for normale grænser er tilladt
• Serumalbumin >= 2,5 g/dL (inden for 14 dage før randomisering/tilmelding)
• International normaliseret ratio (INR)/prothrombintid (PT) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN (inden for 14 dage før randomisering/tilmelding)

• Har tilstrækkelig behandlingsudvaskningsperiode før randomisering/tilmelding, defineret som:

  • Større operation >= 4 uger
  • Chloroquin/hydroxychloroquin > 14 dage

• Negativ graviditetstest (serum) for kvinder i den fødedygtige alder (CBP):

  • Kvinder anses for CBP, medmindre: de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (dvs. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering mindst seks uger før randomisering. I tilfælde af ooforektomi alene anses kvinden kun for ikke at have CBP, når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende hormonniveauvurdering

• Mandlige og kvindelige deltagere af reproduktions-/fertilitetsevne skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsform eller undgå samleje under og efter afslutning af undersøgelsen og i mindst 7 måneder for kvinder og 4 måneder for mænd efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Meget effektive præventionsmetoder omfatter:

  • Total abstinens (når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil). Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder
  • Kvindelig sterilisation (har haft kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uden hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering mindst 6 uger før forsøgsbehandling. I tilfælde af oophorektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende hormonniveauvurdering
  • Sterilisering af mandlig partner (mindst 6 måneder før randomisering). For kvindelige patienter i forsøget bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for denne patient. Hvis vasektomi af den mandlige partner er den meget effektive præventionsmetode, der er valgt, bør vasektomiens succes bekræftes medicinsk i henhold til lokal praksis
  • Placering af en intrauterin enhed (IUD)
• Mandlige deltagere må ikke fryse eller donere sæd fra screeningen og i hele undersøgelsesperioden og mindst 4 måneder efter den endelige administration af forsøgslægemidlet. Bevarelse af sæd bør overvejes inden optagelse i denne undersøgelse
• Kvindelige deltagere må ikke donere eller hente æg til eget brug fra screeningstidspunktet og gennem hele undersøgelsesbehandlingsperioden og i mindst 7 måneder efter den endelige administration af undersøgelseslægemidlet

• Østradiolniveauet skal være inden for postmenopausalt område pr. lokal laboratoriefortolkning før baseline-biopsi

  • Postmenopausal status er defineret som:

    • Patienten gennemgik bilateral oophorektomi, eller
    • Alder >= 60 år, eller
    • Alder < 60 år og amenoré i 12 eller flere måneder (i fravær af kemoterapi, tamoxifen, toremifen eller ovariesuppression) og follikelstimulerende hormon (FSH) og plasmaøstradiol er i postmenopausale områder pr. lokale normalområder
  • Bemærk: For kvinder med terapi-induceret amenoré er serielle målinger af FSH og/eller østradiol i henhold til lokale kliniske retningslinjer påkrævet for at bestemme postmenopausal status. Alle kvinder, der ikke opfylder kriterierne for postmenopausal status, betragtes som præmenopausale i forbindelse med dette forsøg
• Præ- eller peri-menopausal og modtagelig for behandling med æggestokkefunktionsundertrykkende lægemidler (goserelin, leuprolid eller triptorelin) i henhold til standardbehandling. Patienter skal have startet behandling med ovariefunktionssuppression mindst 28 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen

Ekskluderingskriterier:

• Tilbagevendende eller metastatisk brystkræft
• Bilateral brystkræft (multifokal eller multicentrisk brystkræft er tilladt, forudsat at alle biopsierede læsioner er HER2 1+ eller 2+, ikke FISH-amplificeret og er HR-positive i henhold til ASCO-retningslinjerne)
• Inflammatorisk brystkræft

• Forudgående systemisk terapi for invasiv cancer

  • Tidligere tamoxifen for historie med duktalt brystcarcinom in situ (DCIS) tilladt, men ingen tidligere aromatasehæmmer, ingen forudgående kemoterapi og ingen tidligere HER2-målrettet behandling
• Tidligere ipsilateral stråling af brystvæggen
• Større operation < 4 uger før indskrivning
• Sygehistorie med myokardieinfarkt inden for 6 måneder før randomisering/tilmelding, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens (CHF) (New York Heart Association klasse II til IV), troponinniveauer i overensstemmelse med myokardieinfarkt som defineret ifølge producenten 28 dage før randomisering
• Ude af stand til at sluge oral medicin
• Er gravid eller ammer, eller planlægger at blive gravid
• Korrigeret QT-intervalforlængelse til > 470 ms (hun) eller > 450 ms (mænd) baseret på gennemsnittet af screeningens tredobbelte 12-aflednings elektrokardiogram
• Kendt hyperkoagulerende lidelse, der kræver brug af antikoagulant
• Betydelige gastrointestinale lidelser, der begrænser absorption eller tolerance af oral medicin (f.eks. historie med større kirurgisk resektion, der involverer mave eller tyndtarm, eller allerede eksisterende Crohns sygdom eller colitis ulcerosa eller en allerede eksisterende kronisk tilstand, der resulterer i baseline grad 2 eller højere diarré)
• Anamnese med (ikke-infektiøs) interstitiel lungesygdom (ILD)/pneumonitis, der krævede steroider, har aktuel ILD/pneumonitis, eller hvor mistanke om ILD/pneumonitis ikke kan udelukkes ved billeddiagnostik ved screening

• Har flere primære maligniteter inden for 3 år, undtagen:

  • Tilstrækkeligt resekeret ikke-melanom hudkræft
  • Kurativt behandlet ikke-bryst-in-situ-sygdom og andre solide ikke-brysttumorer behandlet kurativt er tilladt, hvis > 3 år fra diagnosen og ingen tegn på tilbagefald inden for det tidsrum
  • Tidligere DCIS er tilladt, så længe patienten ikke har modtaget en aromatasehæmmer, ikke har modtaget ipsilateral bryst-/bryststråling
  • Tidligere kontralateral invasiv brystkræft (diagnosticeret ved biopsi > 2 år før den aktuelle diagnose) er tilladt, forudsat at patienten ikke tidligere har modtaget aromatasehæmmer, CDK4/6-hæmmer (CDK4/6i), HER2-målrettet behandling eller kemoterapi og ikke har oplevet ethvert tilbagefald og har ingen tegn på tilbagefald (baseret på standard klinisk evaluering)
• Anden samtidig anti-cancer terapi. Bemærk: lægemidler til undertrykkelse af ovariefunktion (goserelin, leuprolid eller triptorelin) og/eller knoglemodificerende midler (bisphosphonater, denosumab) tæller ikke som anti-cancerterapi for dette kriterium. Hvis du tager bisphosphonater eller denosumab, skal du have været på disse midler før underskrivelse af samtykke
• Har stofmisbrug eller andre medicinske tilstande såsom klinisk signifikante hjerte- eller psykologiske tilstande, der efter investigatorens mening kan forstyrre forsøgspersonens deltagelse i den kliniske undersøgelse eller evaluering af de kliniske undersøgelsesresultater
• Har kendt human immundefektvirus (HIV)-infektion eller aktiv hepatitis B- eller C-infektion. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA). Forsøgspersoner bør testes for hiv før randomisering/tilmelding, hvis det kræves af lokale bestemmelser eller Institutional Review Board (IRB)/etisk komité (EC)
• Har personlig historie inden for de sidste 12 måneder af en af ​​følgende tilstande: synkope af kardiovaskulær ætiologi, ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation eller pludseligt hjertestop
• Har modtaget en autolog eller allogen stamcelletransplantation
• Har aktiv systemisk bakteriel infektion (kræver intravenøs [IV] antibiotika på tidspunktet for påbegyndelse af undersøgelsesbehandling), svampeinfektion eller påviselig virusinfektion (såsom kendt human immundefekt virus positivitet eller med kendt aktiv hepatitis B eller C [f.eks. hepatitis B overflade antigen positiv]). Screening er ikke nødvendig for tilmelding
• Samtidig behandling med ovariehormonal substitutionsterapi. Tidligere behandling skal stoppes før første baseline biopsi
• Har tidligere haft alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for andre monoklonale antistoffer og/eller over for enten lægemiddelstofferne eller inaktive ingredienser i lægemidlet
• Klinisk alvorlig pulmonal kompromittering som følge af interkurrente lungesygdomme, herunder, men ikke begrænset til, enhver underliggende lungesygdom (dvs. lungeemboli inden for tre måneder efter tilmelding til undersøgelsen, svær astma, svær kronisk obstruktiv lungesygdom [KOL], restriktiv lungesygdom, pleural effusion osv.) og enhver autoimmun, bindevævs- eller inflammatorisk lidelse med lungepåvirkning (dvs. reumatoid arthritis, Sjogrens, sarkoidose osv.), eller tidligere pneumonektomi
• Forventet levetid < 3 måneder