Trastuzumab deruxtecán solo o en combinación con anastrozol para el tratamiento del cáncer de mama en etapa temprana con HER2 bajo y receptor hormonal positivo

Criterios de inclusión:

• Carcinoma invasivo de mama operable sin tratamiento previo de más de 2,0 cm (cT2) de tamaño según el examen físico o las imágenes. Se permiten pacientes con enfermedad con ganglios clínicos negativos o con ganglios clínicos (cN1/cN2) positivos, siempre que se considere que tienen una enfermedad operable al ingresar al estudio.
• Los participantes con ganglios linfáticos clínicamente comprometidos no deben tener evidencia radiológica de enfermedad a distancia según la estadificación estándar de atención antes de la firma del formulario de consentimiento informado del paciente (PICF).
• En los Estados Unidos
• El tumor es HER2 bajo por inmunohistoquímica (IHC), definido como 1+ o 2+, confirmado por pruebas centrales (los resultados de las pruebas centrales no se requieren para la inscripción, a menos que no haya resultados locales disponibles). Si HER2 es 2+ por IHC, se debe realizar hibridación fluorescente in situ (FISH) (según el estándar de atención) y el resultado de FISH debe ser HER2 no amplificado según las pautas de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica del Colegio de Patólogos Estadounidenses (ASCO CAP) de 2018
• El tumor es HR positivo (HR+) según las pautas ASCO CAP con estado conocido de receptores de estrógeno y progesterona, definido localmente
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
• Función cardíaca normal (fracción de eyección del ventrículo izquierdo [FEVI] >= 50 %) según el ecocardiograma (ECHO) o la exploración de adquisición multigated (MUGA) dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización/inscripción
• Recuento de plaquetas >= 100 000/mm^3 (no se permite la transfusión de plaquetas dentro de la semana anterior a la evaluación de selección) (dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización/inscripción)
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL (no se permite la transfusión de glóbulos rojos dentro de la semana anterior a la evaluación de detección) (dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización/inscripción)
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >=1500/mm^3 (no se permite la administración del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) dentro de la semana anterior a la evaluación de selección) (dentro de los 14 días previos a la aleatorización/inscripción)
• Aclaramiento de creatinina >= 30 ml/min calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault o creatinina sérica =< 1,5 x límite superior normal (LSN) (dentro de los 14 días antes de la aleatorización/inscripción)
• Alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) = < 3 x ULN (dentro de los 14 días antes de la aleatorización/inscripción)
• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN (dentro de los 14 días posteriores a la aleatorización/inscripción). Se permiten participantes con síndrome de Gilbert con una bilirrubina total = < 2,0 veces el LSN y una bilirrubina directa dentro de los límites normales.
• Albúmina sérica >= 2,5 g/dl (dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización/inscripción)
• Razón internacional normalizada (INR)/tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x ULN (dentro de los 14 días antes de la aleatorización/inscripción)

• Tiene un período de lavado de tratamiento adecuado antes de la aleatorización/inscripción, definido como:

  • Cirugía mayor >= 4 semanas
  • Cloroquina/hidroxicloroquina > 14 días

• Prueba de embarazo negativa (suero) para mujeres en edad fértil (CBP):

  • Las mujeres se consideran CBP a menos que: hayan tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico apropiado (es decir, apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o se han sometido a ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de la aleatorización. En el caso de la ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por la evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no tiene CBP

• Los participantes masculinos y femeninos con potencial reproductivo/fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente eficaz o evitar las relaciones sexuales durante y una vez finalizado el estudio y durante al menos 7 meses para las mujeres y 4 meses para los hombres después de la última dosis del fármaco del estudio. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

  • Abstinencia total (cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del paciente). Abstinencia periódica (p. calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, post-ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables
  • Esterilización femenina (haber tenido ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas al menos 6 semanas antes de tomar el tratamiento de prueba. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.
  • Esterilización de la pareja masculina (al menos 6 meses antes de la aleatorización). Para las pacientes del ensayo, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de esa paciente. Si la vasectomía de la pareja masculina es el método anticonceptivo altamente eficaz elegido, el éxito de la vasectomía debe confirmarse médicamente de acuerdo con la práctica local.
  • Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU)
• Los participantes masculinos no deben congelar ni donar esperma a partir de la selección y durante todo el período del estudio, y al menos 4 meses después de la administración final del fármaco del estudio. Se debe considerar la preservación del esperma antes de la inscripción en este estudio.
• Las participantes femeninas no deben donar ni recuperar para su propio uso óvulos desde el momento de la selección y durante el período de tratamiento del estudio, y durante al menos 7 meses después de la administración final del fármaco del estudio.

• El nivel de estradiol debe estar en el rango posmenopáusico según la interpretación del laboratorio local antes de la biopsia inicial

  • El estado posmenopáusico se define como:

    • El paciente se sometió a ovariectomía bilateral, o
    • Edad >= 60 años, o
    • Edad < 60 años y amenorrea durante 12 meses o más (en ausencia de quimioterapia, tamoxifeno, toremifeno o supresión ovárica) y la hormona estimulante del folículo (FSH) y el estradiol plasmático están en los rangos posmenopáusicos según los rangos normales locales
  • Nota: para las mujeres con amenorrea inducida por la terapia, se requieren mediciones seriadas de FSH y/o estradiol según las pautas clínicas locales para determinar el estado posmenopáusico. Todas las mujeres que no cumplen los criterios para el estado posmenopáusico se consideran premenopáusicas a los efectos de este ensayo.
• Premenopáusica o perimenopáusica y susceptible de recibir tratamiento con medicamentos para la supresión de la función ovárica (goserelina, leuprolida o triptorelina) según el estándar de atención. Los pacientes deben haber comenzado el tratamiento con supresión de la función ovárica al menos 28 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

• Cáncer de mama recurrente o metastásico
• Cáncer de mama bilateral (se permite el cáncer de mama multifocal o multicéntrico siempre que todas las lesiones biopsiadas sean HER2 1+ o 2+, no amplificadas por FISH y sean HR positivas según las pautas de ASCO)
• Cáncer de mama inflamatorio

• Terapia sistémica previa para el cáncer invasivo

  • Tamoxifeno previo para antecedentes de carcinoma ductal de mama in situ (DCIS) permitido, pero sin inhibidor de la aromatasa previo, sin quimioterapia previa y sin terapia previa dirigida a HER2
• Radiación anterior de la pared torácica ipsilateral
• Cirugía mayor < 4 semanas antes de la inscripción
• Antecedentes médicos de infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización/inscripción, insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática (Clase II a IV de la New York Heart Association), niveles de troponina compatibles con infarto de miocardio según lo definido por el fabricante 28 días antes de la aleatorización
• Incapaz de tragar medicamentos orales.
• Está embarazada o amamantando, o planea quedar embarazada
• Prolongación del intervalo QT corregido a > 470 ms (mujeres) o > 450 ms (hombres) según el promedio del electrocardiograma de 12 derivaciones por triplicado de detección
• Trastorno hipercoagulable conocido que requiere el uso de anticoagulantes
• Trastornos gastrointestinales significativos que limitan la absorción o la tolerancia de los medicamentos orales (por ejemplo, antecedentes de resección quirúrgica mayor que involucre el estómago o el intestino delgado, o enfermedad de Crohn preexistente o colitis ulcerosa o una afección crónica preexistente que resulte en diarrea de grado 2 o superior).
• Historial de enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides, tiene EPI/neumonitis actual, o cuando la sospecha de EPI/neumonitis no se puede descartar mediante imágenes en el examen de detección

• Tiene múltiples neoplasias malignas primarias dentro de los 3 años, excepto:

  • Cáncer de piel no melanoma adecuadamente resecado
  • La enfermedad in situ no mamaria tratada curativamente y otros tumores sólidos no mamarios tratados curativamente están permitidos si > 3 años desde el diagnóstico y no hay evidencia de recurrencia en ese tiempo
  • Se permite el historial previo de CDIS siempre que el paciente no haya recibido un inhibidor de la aromatasa, no haya recibido radiación mamaria/torácica ipsilateral
  • Se permite el historial previo de cáncer de mama invasivo contralateral (diagnosticado por biopsia > 2 años antes del diagnóstico actual) siempre que la paciente no haya recibido previamente un inhibidor de la aromatasa, inhibidor de CDK4/6 (CDK4/6i), terapia dirigida contra HER2 o quimioterapia y no haya experimentado cualquier recurrencia y no tiene evidencia de recurrencia (basado en la evaluación clínica estándar)
• Otra terapia contra el cáncer concurrente. Nota: los fármacos supresores de la función ovárica (goserelina, leuprolida o triptorelina) y/o agentes modificadores óseos (bifosfonatos, denosumab) no cuentan como terapia contra el cáncer para este criterio. Si toma bisfosfonatos o denosumab, debe haber estado tomando estos agentes antes de firmar el consentimiento
• Tiene abuso de sustancias o cualquier otra afección médica, como afecciones cardíacas o psicológicas clínicamente significativas, que pueden, en opinión del investigador, interferir con la participación del sujeto en el estudio clínico o la evaluación de los resultados del estudio clínico.
• Tiene una infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o una infección activa por hepatitis B o C. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC. Los sujetos deben someterse a la prueba del VIH antes de la aleatorización/inscripción si así lo exigen las reglamentaciones locales o la Junta de Revisión Institucional (IRB)/comité de ética (EC)
• Tener antecedentes personales en los últimos 12 meses de cualquiera de las siguientes condiciones: síncope de etiología cardiovascular, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o paro cardíaco repentino
• Haber recibido un trasplante autólogo o alogénico de células madre
• Tiene infección bacteriana sistémica activa (que requiere antibióticos intravenosos [IV] al momento de iniciar el tratamiento del estudio), infección fúngica o infección viral detectable (como positividad conocida del virus de la inmunodeficiencia humana o hepatitis B o C activa conocida [por ejemplo, hepatitis B de superficie antígeno positivo]). No se requiere evaluación para la inscripción
• Tratamiento concurrente con terapia de reemplazo hormonal ovárico. El tratamiento previo debe suspenderse antes de la primera biopsia de referencia
• Tiene antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a otros anticuerpos monoclonales y/o a las sustancias farmacológicas o a los ingredientes inactivos del producto farmacológico.
• Compromiso pulmonar clínicamente grave como resultado de enfermedades pulmonares intercurrentes que incluyen, entre otros, cualquier trastorno pulmonar subyacente (es decir, embolia pulmonar dentro de los tres meses posteriores a la inscripción en el estudio, asma grave, enfermedad pulmonar obstructiva crónica [EPOC] grave, enfermedad pulmonar restrictiva, derrame pleural, etc.) y cualquier trastorno autoinmune, del tejido conectivo o inflamatorio con afectación pulmonar (es decir, artritis reumatoide, síndrome de Sjogren, sarcoidosis, etc.), o neumonectomía previa
• Esperanza de vida < 3 meses