Trastuzumab Deruxtecan samotný nebo v kombinaci s anastrozolem pro léčbu časného stadia HER2 nízkého, hormonálního receptoru pozitivního karcinomu prsu

Kritéria pro zařazení:

• Dříve neléčený operabilní invazivní karcinom prsu větší než 2,0 cm (cT2) na základě fyzikálního vyšetření nebo zobrazení. Pacienti s onemocněním klinicky negativním nebo pozitivním klinickým uzlem (cN1/cN2) jsou povoleni za předpokladu, že jsou při vstupu do studie považováni za operovatelné onemocnění
• Účastníci s klinicky postiženými lymfatickými uzlinami by před podpisem formuláře informovaného souhlasu pacienta (PICF) neměli mít radiologický důkaz vzdáleného onemocnění podle stadia standardní péče.
• Ve Spojených státech
• Nádor je podle imunohistochemie (IHC) nízký HER2, definovaný jako 1+ nebo 2+, potvrzený centrálním testováním (výsledky centrálního testování nejsou pro zařazení vyžadovány, pokud nejsou k dispozici žádné místní výsledky). Pokud je HER2 2+ podle IHC, musí být provedena fluorescenční hybridizace in situ (FISH) (podle standardu péče) a výsledek FISH musí být HER2 neamplifikovaná podle pokynů 2018 American Society of Clinical Oncology College of American Pathologists (ASCO CAP)
• Nádor je HR pozitivní (HR+) podle směrnic ASCO CAP se známým stavem estrogenových a progesteronových receptorů, lokálně definovaným
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Normální srdeční funkce (ejekční frakce levé komory [LVEF] >= 50 %) na základě echokardiogramu (ECHO) nebo multigovaného sběru (MUGA) během 28 dnů před randomizací/zařazením
• Počet krevních destiček >= 100 000/mm^3 (transfuze krevních destiček není povolena během 1 týdne před screeningovým hodnocením) (během 14 dnů před randomizací/zařazením)
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl (transfuze červených krvinek není povolena během 1 týdne před screeningovým hodnocením) (během 14 dnů před randomizací/zařazením)
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >=1500/mm^3 (podávání faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF) není povoleno během 1 týdne před screeningovým hodnocením) (během 14 dnů před randomizací/zařazením)
• Clearance kreatininu >= 30 ml/min, vypočtená pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice nebo sérový kreatinin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) (do 14 dnů před randomizací/zařazením)
• Alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST) =< 3 x ULN (do 14 dnů před randomizací/zařazením)
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ULN (do 14 dnů od randomizace/zařazení). Jsou povoleni účastníci s Gilbertovým syndromem s celkovým bilirubinem = < 2,0krát ULN a přímým bilirubinem v normálních mezích
• Sérový albumin >= 2,5 g/dl (během 14 dnů před randomizací/zařazením)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR)/protrombinový čas (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 x ULN (do 14 dnů před randomizací/zařazením)

• Má adekvátní vymývací období léčby před randomizací/zařazením, definované jako:

  • Velká operace >= 4 týdny
  • Chlorochin/hydroxychlorochin > 14 dní

• Negativní těhotenský test (sérum) pro ženy ve fertilním věku (CBP):

  • Ženy jsou považovány za CBP, pokud: neměly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s odpovídajícím klinickým profilem (tj. odpovídající věku, vazomotorické symptomy v anamnéze) nebo podstoupily chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie), celkovou hysterektomii nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před randomizací. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, není považována za CBP

• Muži a ženy s reprodukčním/plodným potenciálem musí souhlasit s používáním vysoce účinné formy antikoncepce nebo se vyhýbat pohlavnímu styku během a po dokončení studie a po dobu alespoň 7 měsíců u žen a 4 měsíců u mužů po poslední dávce studovaného léku. Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:

  • Úplná abstinence (pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta). Pravidelná abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce
  • Sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie), totální hysterektomii nebo podvázání vejcovodů alespoň 6 týdnů před zahájením zkušební léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny
  • Sterilizace mužského partnera (nejméně 6 měsíců před randomizací). U pacientek ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem tohoto pacienta. Pokud je vazektomie mužského partnera zvolena vysoce účinná metoda antikoncepce, úspěch vasektomie by měl být lékařsky potvrzen podle místní praxe.
  • Umístění nitroděložního tělíska (IUD)
• Mužští účastníci nesmějí zmrazit ani darovat sperma počínaje screeningem a po celou dobu studie a alespoň 4 měsíce po posledním podání studovaného léku. Před zařazením do této studie by měla být zvážena konzervace spermatu
• Účastnice nesmí darovat vajíčka ani si je odebírat pro vlastní potřebu od doby screeningu a po celou dobu trvání studie a po dobu alespoň 7 měsíců po posledním podání studovaného léku

• Hladina estradiolu musí být v postmenopauzálním rozmezí podle místní laboratorní interpretace před výchozí biopsií

  • Postmenopauzální stav je definován jako:

    • Pacientka podstoupila oboustrannou ooforektomii, popř
    • Věk >= 60 let, popř
    • Věk < 60 let a amenorea po dobu 12 nebo více měsíců (bez chemoterapie, tamoxifenu, toremifenu nebo ovariální suprese) a folikuly stimulující hormon (FSH) a plazmatický estradiol jsou v postmenopauzálních rozmezích podle místních normálních rozmezí
  • Poznámka: U žen s terapií vyvolanou amenoreou je pro stanovení postmenopauzálního stavu vyžadováno sériové měření FSH a/nebo estradiolu podle místních klinických doporučení. Všechny ženy, které nesplňují kritéria pro postmenopauzální stav, jsou pro účely této studie považovány za premenopauzální
• Premenopauzální nebo perimenopauzální a vhodná k léčbě léky na potlačení funkce vaječníků (goserelin, leuprolid nebo triptorelin) podle standardní péče. Pacientky musí zahájit léčbu supresí funkce vaječníků alespoň 28 dní před první dávkou studijní léčby

Kritéria vyloučení:

• Recidivující nebo metastatický karcinom prsu
• Bilaterální karcinom prsu (multifokální nebo multicentrický karcinom prsu je povolen za předpokladu, že všechny bioptické léze jsou HER2 1+ nebo 2+, nejsou amplifikovány FISH a jsou HR pozitivní podle pokynů ASCO)
• Zánětlivá rakovina prsu

• Předchozí systémová léčba invazivní rakoviny

  • Předchozí tamoxifen pro anamnézu duktálního karcinomu prsu in situ (DCIS) povolen, ale bez předchozího inhibitoru aromatázy, bez předchozí chemoterapie a bez předchozí terapie cílené na HER2
• Předchozí ipsilaterální záření hrudní stěny
• Velká operace < 4 týdny před zařazením
• Zdravotní anamnéza infarktu myokardu během 6 měsíců před randomizací/zařazením, symptomatické městnavé srdeční selhání (CHF) (třída II až IV New York Heart Association), hladiny troponinu v souladu s infarktem myokardu podle definice výrobce 28 dní před randomizací
• Neschopnost polykat perorální léky
• Je těhotná nebo kojící nebo plánuje otěhotnět
• Korigované prodloužení QT intervalu na > 470 ms (ženy) nebo > 450 ms (muži) na základě průměru screeningového trojitého 12svodového elektrokardiogramu
• Známá hyperkoagulační porucha vyžadující použití antikoagulancií
• Významné gastrointestinální poruchy omezující absorpci nebo toleranci perorálních léků (například anamnéza velké chirurgické resekce zahrnující žaludek nebo tenké střevo nebo již existující Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida nebo již existující chronický stav vedoucí k průjmu 2. nebo vyššího stupně na začátku studie)
• Anamnéza (neinfekční) intersticiální plicní choroby (ILD)/pneumonitida, která vyžadovala steroidy, má současnou ILD/pneumonitidu nebo tam, kde podezření na ILD/pneumonitidu nelze vyloučit zobrazením při screeningu

• Má více primárních malignit během 3 let, kromě:

  • Adekvátně resekovaná nemelanomová rakovina kůže
  • Kurativně léčené neprsní onemocnění in situ a jiné solidní neprsní nádory léčené kurativním způsobem jsou povoleny, pokud uplynuly > 3 roky od diagnózy a během této doby nebyly zaznamenány žádné známky recidivy
  • Předchozí anamnéza DCIS je povolena, pokud pacient nedostal inhibitor aromatázy, nedostal ipsilaterální ozařování prsu/hrudníku
  • Kontralaterální invazivní karcinom prsu v anamnéze (diagnostikovaný biopsií > 2 roky před současnou diagnózou) je povolen za předpokladu, že pacient dříve neužíval inhibitor aromatázy, inhibitor CDK4/6 (CDK4/6i), terapii cílenou na HER2 nebo chemoterapii a neprodělala jakoukoli recidivu a nemá žádné známky recidivy (na základě standardního klinického hodnocení)
• Jiná souběžná protinádorová léčba. Poznámka: léky na potlačení funkce vaječníků (goserelin, leuprolid nebo triptorelin) a/nebo látky modifikující kost (bisfosfonáty, denosumab) se pro toto kritérium nepočítají jako protinádorová léčba. Pokud užíváte bisfosfonáty nebo denosumab, musíte tyto přípravky užívat před podpisem souhlasu
• Má zneužívání návykových látek nebo jakékoli jiné zdravotní stavy, jako jsou klinicky významné srdeční nebo psychické stavy, které mohou podle názoru zkoušejícího narušovat účast subjektu v klinické studii nebo hodnocení výsledků klinické studie
• Má známou infekci virem lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní infekci hepatitidy B nebo C. Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA). Subjekty by měly být před randomizací/zapsáním testovány na HIV, pokud to vyžadují místní předpisy nebo Institutional Review Board (IRB)/etická komise (EC).
• Máte v osobní anamnéze během posledních 12 měsíců některý z následujících stavů: synkopa kardiovaskulární etiologie, komorová tachykardie, ventrikulární fibrilace nebo náhlá srdeční zástava
• Dostali autologní nebo alogenní transplantaci kmenových buněk
• Má aktivní systémovou bakteriální infekci (vyžadující intravenózní [IV] antibiotika v době zahájení studijní léčby), plísňovou infekci nebo detekovatelnou virovou infekci (jako je známá pozitivita viru lidské imunodeficience nebo se známou aktivní hepatitidou B nebo C [například povrchová hepatitida B antigen pozitivní]). Pro zápis není vyžadován screening
• Souběžná léčba ovariální hormonální substituční terapií. Předchozí léčba musí být ukončena před první výchozí biopsií
• Má v anamnéze závažné reakce z přecitlivělosti na jiné monoklonální protilátky a/nebo na léčivé látky nebo neaktivní složky v léčivém přípravku
• Klinicky závažné plicní postižení vyplývající z interkurentních plicních onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, jakékoli základní plicní poruchy (tj. plicní embolie do tří měsíců od zařazení do studie, těžké astma, těžká chronická obstrukční plicní nemoc [CHOPN], restriktivní onemocnění plic, pleurální výpotek atd.) a jakékoli autoimunitní poruchy, poruchy pojivové tkáně nebo zánětlivé poruchy s postižením plic (tj. revmatoidní artritida, Sjogrenova choroba, sarkoidóza atd.) nebo předchozí pneumonektomie
• Předpokládaná délka života < 3 měsíce