Trastuzumab Deruxtecan da solo o in combinazione con anastrozolo per il trattamento del carcinoma mammario in stadio iniziale con basso livello di HER2 e positivo per i recettori ormonali

Criterio di inclusione:

• Carcinoma invasivo della mammella operabile precedentemente non trattato di dimensioni superiori a 2,0 cm (cT2) in base all'esame obiettivo o all'imaging. I pazienti con malattia linfonodale negativo o linfonodo clinico (cN1/cN2) positivo sono ammessi a condizione che siano ritenuti affetti da malattia operabile all'ingresso nello studio
• I partecipanti con linfonodi clinicamente coinvolti non dovrebbero avere prove radiologiche di malattia a distanza per stadiazione standard di cura prima della firma del modulo di consenso informato del paziente (PICF)
• Negli Stati Uniti
• Il tumore è HER2-basso dall'immunoistochimica (IHC), definito come 1+ o 2+, confermato da test centrale (risultati del test centrale non richiesti per l'arruolamento, a meno che non siano disponibili risultati locali). Se HER2 è 2+ secondo IHC, deve essere eseguita l'ibridazione fluorescente in situ (FISH) (secondo lo standard di cura) e il risultato FISH deve essere HER2 non amplificato secondo le linee guida dell'American Society of Clinical Oncology College of American Pathologists (ASCO CAP) del 2018
• Il tumore è HR positivo (HR+) secondo le linee guida ASCO CAP con stato noto del recettore per estrogeni e progesterone, definito localmente
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
• Funzione cardiaca normale (frazione di eiezione ventricolare sinistra [LVEF] >= 50%) basata sull'ecocardiogramma (ECHO) o sull'acquisizione multigated (MUGA) entro 28 giorni prima della randomizzazione/arruolamento
• Conta piastrinica >= 100.000/mm^3 (la trasfusione piastrinica non è consentita entro 1 settimana prima della valutazione di screening) (entro 14 giorni prima della randomizzazione/arruolamento)
• Emoglobina >= 9,0 g/dL (la trasfusione di globuli rossi non è consentita entro 1 settimana prima della valutazione di screening) (entro 14 giorni prima della randomizzazione/arruolamento)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >=1500/mm^3 (la somministrazione del fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) non è consentita entro 1 settimana prima della valutazione di screening) (entro 14 giorni prima della randomizzazione/arruolamento)
• Clearance della creatinina >= 30 ml/min come calcolato utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault o creatinina sierica = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (entro 14 giorni prima della randomizzazione/arruolamento)
• Alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) =< 3 x ULN (entro 14 giorni prima della randomizzazione/arruolamento)
• Bilirubina totale = < 1,5 x ULN (entro 14 giorni dalla randomizzazione/arruolamento). Sono ammessi i partecipanti con sindrome di Gilbert con una bilirubina totale = <2,0 volte ULN e bilirubina diretta entro i limiti normali
• Albumina sierica >= 2,5 g/dL (entro 14 giorni prima della randomizzazione/arruolamento)
• Rapporto normalizzato internazionale (INR)/tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) = < 1,5 x ULN (entro 14 giorni prima della randomizzazione/arruolamento)

• Ha un adeguato periodo di sospensione del trattamento prima della randomizzazione/arruolamento, definito come:

  • Chirurgia maggiore >= 4 settimane
  • Clorochina/idrossiclorochina > 14 giorni

• Test di gravidanza negativo (siero) per donne in età fertile (CBP):

  • Le donne sono considerate affette da CBP a meno che: abbiano avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (es. età appropriata, storia di sintomi vasomotori) o sono stati sottoposti a ovariectomia chirurgica bilaterale (con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube almeno sei settimane prima della randomizzazione. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, è considerata non affetta da CBP

• I partecipanti di sesso maschile e femminile in età riproduttiva/fertile devono accettare di utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace o evitare rapporti sessuali durante e al termine dello studio e per almeno 7 mesi per le femmine e 4 mesi per i maschi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

  • Astinenza totale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente). Astinenza periodica (es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulatori) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
  • - Sterilizzazione femminile (ha subito ovariectomia chirurgica bilaterale con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube almeno 6 settimane prima di assumere il trattamento di prova. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up
  • Sterilizzazione del partner maschile (almeno 6 mesi prima della randomizzazione). Per le pazienti di sesso femminile nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel paziente. Se la vasectomia del partner maschile è il metodo contraccettivo altamente efficace scelto, il successo della vasectomia deve essere confermato dal punto di vista medico secondo la pratica locale
  • Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD)
• I partecipanti di sesso maschile non devono congelare o donare lo sperma a partire dallo screening e per tutto il periodo dello studio e almeno 4 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio. La conservazione dello sperma deve essere presa in considerazione prima dell'arruolamento in questo studio
• Le partecipanti di sesso femminile non devono donare o recuperare per uso personale ovuli dal momento dello screening e per tutto il periodo di trattamento dello studio e per almeno 7 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio

• Il livello di estradiolo deve essere nel range post-menopausa secondo l'interpretazione del laboratorio locale prima della biopsia basale

  • Lo stato postmenopausale è definito come:

    • Il paziente è stato sottoposto a ovariectomia bilaterale, o
    • Età >= 60 anni, o
    • Età < 60 anni e amenorrea da 12 o più mesi (in assenza di chemioterapia, tamoxifene, toremifene o soppressione ovarica) e l'ormone follicolo-stimolante (FSH) e l'estradiolo plasmatico rientrano negli intervalli postmenopausali rispetto agli intervalli normali locali
  • Nota: per le donne con amenorrea indotta dalla terapia, sono necessarie misurazioni seriali di FSH e/o estradiolo secondo le linee guida cliniche locali per la determinazione dello stato postmenopausale. Tutte le donne che non soddisfano i criteri per lo stato postmenopausale sono considerate in premenopausa ai fini di questo studio
• Pre- o peri-menopausa e suscettibili di trattamento con farmaci per la soppressione della funzione ovarica (goserelin, leuprolide o triptorelina) secondo lo standard di cura. Le pazienti devono aver iniziato il trattamento con soppressione della funzione ovarica almeno 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio

Criteri di esclusione:

• Carcinoma mammario ricorrente o metastatico
• Carcinoma mammario bilaterale (il carcinoma mammario multifocale o multicentrico è consentito a condizione che tutte le lesioni sottoposte a biopsia siano HER2 1+ o 2+, non amplificate FISH e siano HR positive secondo le linee guida ASCO)
• Carcinoma mammario infiammatorio

• Precedente terapia sistemica per il cancro invasivo

  • Pregresso tamoxifene per storia di carcinoma mammario duttale in situ (DCIS) consentito, ma nessun precedente inibitore dell'aromatasi, nessuna precedente chemioterapia e nessuna precedente terapia mirata a HER2
• Pregressa radioterapia omolaterale della parete toracica
• Chirurgia maggiore <4 settimane prima dell'arruolamento
• Anamnesi di infarto miocardico nei 6 mesi precedenti la randomizzazione/arruolamento, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (CHF) (Classe da II a IV della New York Heart Association), livelli di troponina compatibili con infarto miocardico come definito dal produttore 28 giorni prima della randomizzazione
• Incapace di ingoiare farmaci per via orale
• È incinta o in allattamento o sta pianificando una gravidanza
• Prolungamento dell'intervallo QT corretto a > 470 ms (femmine) o > 450 ms (maschi) in base alla media dell'elettrocardiogramma a 12 derivazioni triplicato di screening
• Disturbo ipercoaguabile noto che richiede l'uso di anticoagulanti
• Disturbi gastrointestinali significativi che limitano l'assorbimento o la tolleranza dei farmaci per via orale (ad esempio, anamnesi di resezione chirurgica importante che coinvolge lo stomaco o l'intestino tenue, o morbo di Crohn preesistente o colite ulcerosa o una condizione cronica preesistente con conseguente diarrea di grado 2 o superiore al basale)
• Anamnesi di malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi, ha ILD/polmonite in corso o dove il sospetto di ILD/polmonite non può essere escluso mediante imaging allo screening

• Ha più neoplasie primarie entro 3 anni, ad eccezione di:

  • Carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente resecato
  • La malattia in situ non mammaria trattata curativamente e altri tumori solidi non mammari trattati curativamente sono consentiti se > 3 anni dalla diagnosi e nessuna evidenza di recidiva in quel periodo
  • È consentita una storia precedente di DCIS purché il paziente non abbia ricevuto un inibitore dell'aromatasi, non abbia ricevuto radiazioni omolaterali al seno/torace
  • È consentita una precedente storia di carcinoma mammario invasivo controlaterale (diagnosticato mediante biopsia > 2 anni prima della diagnosi attuale) a condizione che la paziente non abbia ricevuto in precedenza un inibitore dell'aromatasi, un inibitore CDK4/6 (CDK4/6i), una terapia mirata a HER2 o chemioterapia e non abbia avuto esperienza qualsiasi recidiva e non ha evidenza di recidiva (basata sulla valutazione clinica standard)
• Altre terapie anticancro concomitanti. Nota: i farmaci per la soppressione della funzione ovarica (goserelin, leuprolide o triptorelina) e/o gli agenti che modificano l'osso (bifosfonati, denosumab) non contano come terapia antitumorale per questo criterio. Se si assumono bifosfonati o denosumab, è necessario aver assunto questi agenti prima di firmare il consenso
• Ha abuso di sostanze o qualsiasi altra condizione medica come condizioni cardiache o psicologiche clinicamente significative, che possono, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferire con la partecipazione del soggetto allo studio clinico o la valutazione dei risultati dello studio clinico
• Ha conosciuto l'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione attiva da epatite B o C. I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV. I soggetti devono essere testati per l'HIV prima della randomizzazione/arruolamento se richiesto dalle normative locali o dall'Institutional Review Board (IRB)/comitato etico (EC)
• Avere una storia personale negli ultimi 12 mesi di una qualsiasi delle seguenti condizioni: sincope di eziologia cardiovascolare, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o arresto cardiaco improvviso
• Hanno ricevuto un trapianto autologo o allogenico di cellule staminali
• Ha un'infezione batterica sistemica attiva (che richiede antibiotici per via endovenosa [IV] al momento dell'inizio del trattamento in studio), un'infezione fungina o un'infezione virale rilevabile (come positività nota al virus dell'immunodeficienza umana o con epatite B o C attiva nota [ad esempio, superficie dell'epatite B antigene positivo]). Lo screening non è richiesto per l'iscrizione
• Trattamento concomitante con terapia ormonale sostitutiva ovarica. Il trattamento precedente deve essere interrotto prima della prima biopsia basale
• Ha una storia di gravi reazioni di ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali e/o alle sostanze farmaceutiche o agli ingredienti inattivi nel prodotto farmaceutico
• Compromissione polmonare clinicamente grave derivante da malattie polmonari intercorrenti tra cui, ma non limitatamente a, qualsiasi disturbo polmonare sottostante (es. emboli polmonari entro tre mesi dall'arruolamento nello studio, asma grave, broncopneumopatia cronica ostruttiva grave [BPCO], malattia polmonare restrittiva, versamento pleurico ecc.) e qualsiasi malattia autoimmune, del tessuto connettivo o infiammatoria con coinvolgimento polmonare (es. artrite reumatoide, sindrome di Sjogren, sarcoidosi ecc.) o precedente pneumonectomia
• Aspettativa di vita < 3 mesi