Trastuzumab Deruxtecan alleen of in combinatie met anastrozol voor de behandeling van HER2 laag hormoonreceptor-positieve borstkanker in een vroeg stadium

Inclusiecriteria:

• Eerder onbehandeld opereerbaar invasief borstcarcinoom groter dan 2,0 cm (cT2) op basis van lichamelijk onderzoek of beeldvorming. Patiënten met klinische klier-negatieve ziekte of klinische klier (cN1/cN2)-positief zijn toegestaan, op voorwaarde dat ze bij aanvang van het onderzoek worden geacht operabele ziekte te hebben
• Deelnemers met klinisch betrokken lymfeklieren mogen geen radiologisch bewijs hebben van ziekte op afstand volgens de standaardzorgstadiëring voorafgaand aan de ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier (PICF) door de patiënt
• In de Verenigde Staten
• Tumor is HER2-laag door immunohistochemie (IHC), gedefinieerd als 1+ of 2+, bevestigd door centrale test (centrale testresultaten zijn niet vereist voor inschrijving, tenzij er geen lokale resultaten beschikbaar zijn). Als HER2 2+ is volgens IHC, moet fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) worden uitgevoerd (volgens zorgstandaard) en moet het FISH-resultaat HER2 niet-geamplificeerd zijn volgens de richtlijnen van de American Society of Clinical Oncology College of American Pathologists (ASCO CAP) uit 2018
• Tumor is HR-positief (HR+) volgens ASCO CAP-richtlijnen met bekende oestrogeen- en progesteronreceptorstatus, lokaal gedefinieerd
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1
• Normale hartfunctie (linkerventrikelejectiefractie [LVEF] >= 50%) gebaseerd op echocardiogram (ECHO) of multigated acquisitie (MUGA) scan binnen 28 dagen vóór randomisatie/registratie
• Aantal bloedplaatjes >= 100.000/mm^3 (bloedplaatjestransfusie is niet toegestaan ​​binnen 1 week voorafgaand aan de screening) (binnen 14 dagen vóór randomisatie/registratie)
• Hemoglobine >= 9,0 g/dL (transfusie van rode bloedcellen is niet toegestaan ​​binnen 1 week voorafgaand aan de screening) (binnen 14 dagen vóór randomisatie/registratie)
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >=1500/mm^3 (toediening van granulocytkoloniestimulerende factor (G-CSF) is niet toegestaan ​​binnen 1 week voorafgaand aan de screening) (binnen 14 dagen vóór randomisatie/inschrijving)
• Creatinineklaring >= 30 ml/min zoals berekend met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking of serumcreatinine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (binnen 14 dagen vóór randomisatie/registratie)
• Alanine aminotransferase (ALAT), aspartaat aminotransferase (AST) =< 3 x ULN (binnen 14 dagen voor randomisatie/registratie)
• Totaal bilirubine =< 1,5 x ULN (binnen 14 dagen na randomisatie/registratie). Deelnemers met het syndroom van Gilbert met een totaal bilirubine =< 2,0 keer ULN en direct bilirubine binnen normale grenzen zijn toegestaan
• Serumalbumine >= 2,5 g/dL (binnen 14 dagen vóór randomisatie/registratie)
• Internationale genormaliseerde ratio (INR)/protrombinetijd (PT) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 x ULN (binnen 14 dagen vóór randomisatie/inschrijving)

• Heeft een adequate wash-outperiode voor behandeling vóór randomisatie/inschrijving, gedefinieerd als:

  • Grote operatie >= 4 weken
  • Chloroquine/hydroxychloroquine > 14 dagen

• Negatieve zwangerschapstest (serum) voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd (CBP):

  • Vrouwen worden beschouwd als CBP tenzij: ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (d.w.z. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie), totale hysterectomie of tubaligatie hebben ondergaan ten minste zes weken voorafgaand aan randomisatie. Alleen in het geval van ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek, wordt ze beschouwd als niet-CBP

• Mannelijke en vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare/vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen een zeer effectieve vorm van anticonceptie te gebruiken of geslachtsgemeenschap te vermijden tijdens en na voltooiing van het onderzoek en gedurende ten minste 7 maanden voor vrouwen en 4 maanden voor mannen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:

  • Totale onthouding (wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt). Periodieke onthouding (bijv. kalender, ovulatie, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en ontwenningsverschijnselen zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
  • Vrouwelijke sterilisatie (chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie), totale hysterectomie of afbinden van de eileiders ondergaan ten minste 6 weken voordat de proefbehandeling wordt gestart. In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek
  • Sterilisatie mannelijke partner (minstens 6 maanden voorafgaand aan randomisatie). Voor vrouwelijke patiënten in het onderzoek moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner zijn voor die patiënt. Als vasectomie van de mannelijke partner de zeer effectieve anticonceptiemethode is die wordt gekozen, moet het succes van de vasectomie medisch worden bevestigd volgens de lokale praktijk
  • Plaatsing van een spiraaltje (IUD)
• Mannelijke deelnemers mogen geen sperma invriezen of doneren vanaf de screening en gedurende de onderzoeksperiode, en ten minste 4 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Bewaring van sperma moet worden overwogen voorafgaand aan deelname aan dit onderzoek
• Vrouwelijke deelnemers mogen geen eicellen doneren of ophalen voor eigen gebruik vanaf het moment van screening en gedurende de behandelingsperiode van het onderzoek, en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel

• Het oestradiolgehalte moet in het postmenopauzale bereik zijn volgens lokale laboratoriuminterpretatie voorafgaand aan de basisbiopsie

  • Postmenopauzale status wordt gedefinieerd als:

    • Patiënt onderging bilaterale ovariëctomie, of
    • Leeftijd >= 60 jaar, of
    • Leeftijd < 60 jaar en amenorroe gedurende 12 of meer maanden (bij afwezigheid van chemotherapie, tamoxifen, toremifen of onderdrukking van de eierstokken) en follikelstimulerend hormoon (FSH) en oestradiol in het plasma bevinden zich in het postmenopauzale bereik per lokaal normaal bereik
  • Opmerking: voor vrouwen met therapie-geïnduceerde amenorroe zijn seriële metingen van FSH en/of oestradiol volgens lokale klinische richtlijnen vereist voor het bepalen van de postmenopauzale status. Alle vrouwen die niet voldoen aan de criteria voor postmenopauzale status worden voor de doeleinden van deze studie als premenopauzaal beschouwd
• Pre- of peri-menopauzaal en vatbaar voor behandeling met medicijnen die de ovariële functie onderdrukken (gosereline, leuprolide of triptoreline) volgens de zorgstandaard. Patiënten moeten ten minste 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling zijn begonnen met de behandeling met onderdrukking van de ovariële functie

Uitsluitingscriteria:

• Terugkerende of uitgezaaide borstkanker
• Bilaterale borstkanker (multifocale of multicentrische borstkanker is toegestaan ​​op voorwaarde dat alle biopsie-laesies HER2 1+ of 2+ zijn, niet FISH-versterkt en HR-positief zijn volgens de ASCO-richtlijnen)
• Inflammatoire borstkanker

• Voorafgaande systemische therapie voor invasieve kanker

  • Eerder tamoxifen voor voorgeschiedenis van ductaal borstcarcinoom in situ (DCIS) toegestaan, maar geen eerdere aromataseremmer, geen eerdere chemotherapie en geen eerdere HER2-gerichte therapie
• Voorafgaande ipsilaterale bestraling van de borstwand
• Grote operatie < 4 weken voor inschrijving
• Medische voorgeschiedenis van myocardinfarct binnen 6 maanden vóór randomisatie/registratie, symptomatisch congestief hartfalen (CHF) (New York Heart Association klasse II tot IV), troponinespiegels consistent met myocardinfarct zoals gedefinieerd volgens de fabrikant 28 dagen voorafgaand aan randomisatie
• Niet in staat orale medicatie in te slikken
• Is zwanger of geeft borstvoeding, of is van plan zwanger te worden
• Gecorrigeerde verlenging van het QT-interval tot > 470 ms (vrouwen) of > 450 ms (mannen) op basis van het gemiddelde van de screening in drievoud 12-afleidingen elektrocardiogram
• Bekende hypercoaguabele aandoening die het gebruik van anticoagulantia vereist
• Significante gastro-intestinale stoornissen die de absorptie of tolerantie van orale medicatie beperken (bijvoorbeeld een voorgeschiedenis van een grote chirurgische resectie waarbij de maag of dunne darm betrokken was, of een reeds bestaande ziekte van Crohn of colitis ulcerosa of een reeds bestaande chronische aandoening die resulteerde in baseline graad 2 of hoger diarree)
• Voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren, huidige ILD/pneumonitis heeft, of waarbij een vermoeden van ILD/pneumonitis niet kan worden uitgesloten door middel van beeldvorming bij screening

• Heeft binnen 3 jaar meerdere primaire maligniteiten, behalve:

  • Adequaat gereseceerde niet-melanome huidkanker
  • Curatief behandelde non-borst in-situ-ziekte en andere solide niet-borsttumoren die curatief zijn behandeld, zijn toegestaan ​​indien > 3 jaar na de diagnose en er geen bewijs is van recidief in die tijd
  • Voorgeschiedenis van DCIS is toegestaan ​​zolang de patiënt geen aromataseremmer heeft gekregen, geen ipsilaterale borst-/thoraxbestraling heeft gekregen
  • Een voorgeschiedenis van contralaterale invasieve borstkanker (gediagnosticeerd door biopsie > 2 jaar voorafgaand aan de huidige diagnose) is toegestaan ​​op voorwaarde dat de patiënt niet eerder een aromataseremmer, CDK4/6-remmer (CDK4/6i), HER2-gerichte therapie of chemotherapie heeft gekregen en geen elk recidief en heeft geen bewijs van recidief (gebaseerd op standaard klinische evaluatie)
• Andere gelijktijdige antikankertherapie. Opmerking: middelen die de ovariële functie onderdrukken (gosereline, leuprolide of triptoreline) en/of botmodificerende middelen (bisfosfonaten, denosumab) tellen niet mee als antikankertherapie voor deze criteria. Als u bisfosfonaten of denosumab gebruikt, moet u deze middelen hebben gebruikt voordat u toestemming ondertekent
• Drugsmisbruik of andere medische aandoeningen heeft, zoals klinisch significante cardiale of psychologische aandoeningen, die volgens de onderzoeker de deelname van de proefpersoon aan de klinische studie of de evaluatie van de resultaten van de klinische studie kunnen verstoren
• Heeft een bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of een actieve hepatitis B- of C-infectie. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-ribonucleïnezuur (RNA). Proefpersonen moeten voorafgaand aan randomisatie/inschrijving worden getest op HIV, indien vereist door lokale regelgeving of Institutional Review Board (IRB)/ethische commissie (EC)
• Een persoonlijke geschiedenis hebben in de afgelopen 12 maanden van een van de volgende aandoeningen: syncope van cardiovasculaire etiologie, ventriculaire tachycardie, ventrikelfibrillatie of plotselinge hartstilstand
• Een autologe of allogene stamceltransplantatie hebben ondergaan
• Heeft een actieve systemische bacteriële infectie (waarbij intraveneuze [IV] antibiotica nodig zijn op het moment dat de studiebehandeling wordt gestart), schimmelinfectie of detecteerbare virale infectie (zoals bekende positiviteit van het humaan immunodeficiëntievirus of met bekende actieve hepatitis B of C [bijvoorbeeld antigeen positief]). Screening is niet vereist voor inschrijving
• Gelijktijdige behandeling met ovariële hormonale substitutietherapie. Voorafgaande behandeling moet worden gestopt voorafgaand aan de eerste basisbiopsie
• Heeft een voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op andere monoklonale antilichamen en/of op de geneesmiddelsubstanties of inactieve ingrediënten in het geneesmiddel
• Klinisch ernstige longaandoening als gevolg van bijkomende longziekten, waaronder, maar niet beperkt tot, een onderliggende longaandoening (d.w.z. longembolie binnen drie maanden na inschrijving voor het onderzoek, ernstige astma, ernstige chronische obstructieve longziekte [COPD], restrictieve longziekte, pleurale effusie enz.) reumatoïde artritis, de ziekte van Sjögren, sarcoïdose enz.), of eerdere pneumonectomie
• Levensverwachting < 3 maanden