Trastuzumab Deruxtecan sozinho ou em combinação com anastrozol para o tratamento do câncer de mama em estágio inicial HER2 baixo, receptor hormonal positivo

Critério de inclusão:

• Carcinoma invasivo operável da mama não tratado anteriormente com tamanho superior a 2,0 cm (cT2) com base em exame físico ou imagem. Pacientes com doença de nódulo clínico negativo ou nódulo clínico (cN1/cN2) positivo são permitidos, desde que sejam considerados como tendo doença operável na entrada do estudo
• Os participantes com linfonodos clinicamente envolvidos não devem ter evidências radiológicas de doença distante de acordo com o padrão de tratamento antes da assinatura do formulário de consentimento informado do paciente (PICF)
• Nos Estados Unidos
• O tumor é HER2-baixo por imuno-histoquímica (IHC), definido como 1+ ou 2+, confirmado por teste central (resultados de teste central não são necessários para inscrição, a menos que não haja resultados locais disponíveis). Se HER2 for 2+ por IHC, a hibridização in situ de fluorescência (FISH) deve ser realizada (de acordo com o padrão de atendimento) e o resultado de FISH deve ser HER2 não amplificado de acordo com as diretrizes do American Society of Clinical Oncology College of American Pathologists (ASCO CAP) de 2018
• O tumor é HR positivo (HR+) de acordo com as diretrizes ASCO CAP com status conhecido de receptor de estrogênio e progesterona, definido localmente
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Função cardíaca normal (fração de ejeção do ventrículo esquerdo [FEVE] >= 50%) com base no ecocardiograma (ECO) ou aquisição multigatada (MUGA) dentro de 28 dias antes da randomização/inscrição
• Contagem de plaquetas >= 100 000/mm^3 (a transfusão de plaquetas não é permitida dentro de 1 semana antes da avaliação de triagem) (dentro de 14 dias antes da randomização/inscrição)
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL (a transfusão de glóbulos vermelhos não é permitida dentro de 1 semana antes da avaliação de triagem) (dentro de 14 dias antes da randomização/inscrição)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >=1500/mm^3 (a administração do fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) não é permitida dentro de 1 semana antes da avaliação de triagem) (dentro de 14 dias antes da randomização/inscrição)
• Depuração de creatinina >= 30 mL/min calculado usando a equação de Cockcroft-Gault ou creatinina sérica =< 1,5 x limite superior do normal (ULN) (dentro de 14 dias antes da randomização/inscrição)
• Alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) = < 3 x LSN (dentro de 14 dias antes da randomização/inscrição)
• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN (dentro de 14 dias após a randomização/inscrição). Participantes com síndrome de Gilbert com bilirrubina total = < 2,0 vezes o LSN e bilirrubina direta dentro dos limites normais são permitidos
• Albumina sérica >= 2,5 g/dL (dentro de 14 dias antes da randomização/inscrição)
• Razão normalizada internacional (INR)/tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 x LSN (dentro de 14 dias antes da randomização/inscrição)

• Tem período adequado de eliminação do tratamento antes da randomização/inscrição, definido como:

  • Cirurgia de grande porte >= 4 semanas
  • Cloroquina/hidroxicloroquina > 14 dias

• Teste de gravidez negativo (soro) para mulheres com potencial para engravidar (CBP):

  • As mulheres são consideradas com CBP a menos que: tenham 12 meses de amenorréia natural (espontânea) com um perfil clínico apropriado (ou seja, idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes da randomização. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento, ela é considerada não portadora de CBP

• Participantes masculinos e femininos com potencial reprodutivo/reprodutivo devem concordar em usar uma forma altamente eficaz de contracepção ou evitar relações sexuais durante e após a conclusão do estudo e por pelo menos 7 meses para mulheres e 4 meses para homens após a última dose do medicamento do estudo. Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

  • Abstinência total (quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente). Abstinência periódica (ex. calendário, ovulação, sintotérmico, métodos pós-ovulação) e coito interrompido não são métodos contraceptivos aceitáveis
  • Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura tubária pelo menos 6 semanas antes de iniciar o tratamento experimental. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento
  • Esterilização do parceiro masculino (pelo menos 6 meses antes da randomização). Para pacientes do sexo feminino no estudo, o parceiro vasectomizado deve ser o único parceiro para esse paciente. Se a vasectomia do parceiro masculino for o método contraceptivo altamente eficaz escolhido, o sucesso da vasectomia deve ser confirmado clinicamente de acordo com a prática local
  • Colocação de um dispositivo intra-uterino (DIU)
• Os participantes do sexo masculino não devem congelar ou doar esperma a partir da triagem e durante todo o período do estudo e pelo menos 4 meses após a administração final do medicamento do estudo. A preservação do esperma deve ser considerada antes da inscrição neste estudo
• As participantes do sexo feminino não devem doar ou recuperar para uso próprio óvulos desde o momento da triagem e durante o período de tratamento do estudo e por pelo menos 7 meses após a administração final do medicamento do estudo

• O nível de estradiol deve estar na faixa pós-menopausa de acordo com a interpretação laboratorial local antes da biópsia inicial

  • O estado pós-menopausa é definido como:

    • Paciente submetida a ooforectomia bilateral, ou
    • Idade >= 60 anos, ou
    • Idade < 60 anos e amenorréia por 12 meses ou mais (na ausência de quimioterapia, tamoxifeno, toremifeno ou supressão ovariana) e hormônio folículo-estimulante (FSH) e estradiol plasmático estão nas faixas pós-menopausa por faixas normais locais
  • Observação: para mulheres com amenorréia induzida por terapia, medições seriadas de FSH e/ou estradiol de acordo com as diretrizes clínicas locais são necessárias para determinar o estado pós-menopausa. Todas as mulheres que não atendem aos critérios para status pós-menopausa são consideradas pré-menopáusicas para fins deste estudo
• Pré ou perimenopausa e passível de tratamento com drogas supressoras da função ovariana (goserelina, leuprolida ou triptorrelina) de acordo com o padrão de tratamento. As pacientes devem ter iniciado o tratamento com supressão da função ovariana pelo menos 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo

Critério de exclusão:

• Câncer de mama recorrente ou metastático
• Câncer de mama bilateral (câncer de mama multifocal ou multicêntrico é permitido desde que todas as lesões biopsiadas sejam HER2 1+ ou 2+, não amplificadas por FISH e sejam HR positivas de acordo com as diretrizes da ASCO)
• Câncer de mama inflamatório

• Terapia sistêmica prévia para câncer invasivo

  • Tamoxifeno prévio para história de carcinoma ductal de mama in situ (CDIS) permitido, mas nenhum inibidor de aromatase anterior, nenhuma quimioterapia anterior e nenhuma terapia direcionada a HER2 anterior
• Radiação anterior da parede torácica ipsilateral
• Cirurgia de grande porte < 4 semanas antes da inscrição
• Histórico médico de infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da randomização/inscrição, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (CHF) (New York Heart Association Classe II a IV), níveis de troponina consistentes com infarto do miocárdio conforme definido de acordo com o fabricante 28 dias antes da randomização
• Incapaz de engolir medicamentos orais
• Está grávida ou amamentando, ou planejando engravidar
• Prolongamento do intervalo QT corrigido para > 470 ms (mulheres) ou > 450 ms (homens) com base na média do eletrocardiograma triplicado de 12 derivações
• Distúrbio de hipercoagulabilidade conhecido que requer uso de anticoagulante
• Distúrbios gastrointestinais significativos que limitam a absorção ou tolerância de medicamentos orais (por exemplo, história de ressecção cirúrgica importante envolvendo o estômago ou intestino delgado, ou doença de Crohn preexistente ou colite ulcerosa ou uma condição crônica preexistente resultando em diarréia de grau 2 ou superior)
• História de doença pulmonar intersticial (DPI) (não infecciosa)/pneumonite que exigiu esteróides, tem DPI/pneumonite atual ou quando a suspeita de DPI/pneumonite não pode ser descartada por imagem na triagem

• Tem múltiplas malignidades primárias em 3 anos, exceto:

  • Câncer de pele não melanoma adequadamente ressecado
  • Doença in situ não mamária tratada curativamente e outros tumores sólidos não mamários tratados curativamente são permitidos se > 3 anos a partir do diagnóstico e sem evidência de recorrência nesse período
  • A história prévia de CDIS é permitida, desde que o paciente não tenha recebido um inibidor de aromatase, não tenha recebido radiação ipsilateral de mama/tórax
  • História prévia de câncer de mama invasivo contralateral (diagnosticado por biópsia > 2 anos antes do diagnóstico atual) é permitida desde que a paciente não tenha recebido inibidor de aromatase, inibidor de CDK4/6 (CDK4/6i), terapia direcionada a HER2 ou quimioterapia e não tenha experimentado qualquer recorrência e não tem evidência de recorrência (com base na avaliação clínica padrão)
• Outra terapia anticancerígena concomitante. Observação: drogas supressoras da função ovariana (goserelina, leuprolida ou triptorrelina) e/ou agentes modificadores ósseos (bifosfonatos, denosumabe) não contam como terapia anticancerígena para este critério. Se estiver tomando bisfosfonatos ou denosumabe, deve ter tomado esses agentes antes de assinar o consentimento
• Tem abuso de substâncias ou qualquer outra condição médica, como condições cardíacas ou psicológicas clinicamente significativas, que podem, na opinião do investigador, interferir na participação do sujeito no estudo clínico ou na avaliação dos resultados do estudo clínico
• Tem infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção ativa por hepatite B ou C. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para ácido ribonucleico (RNA) de HCV. Os indivíduos devem ser testados para HIV antes da randomização/inscrição, se exigido pelos regulamentos locais ou Conselho de Revisão Institucional (IRB)/comitê de ética (CE)
• Ter histórico pessoal nos últimos 12 meses de qualquer uma das seguintes condições: síncope de etiologia cardiovascular, taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou parada cardíaca súbita
• Recebeu um transplante autólogo ou alogênico de células-tronco
• Tem infecção bacteriana sistêmica ativa (requer antibióticos intravenosos [IV] no momento de iniciar o tratamento do estudo), infecção fúngica ou infecção viral detectável (como positividade conhecida para o vírus da imunodeficiência humana ou com hepatite B ou C ativa conhecida [por exemplo, hepatite B de superfície antígeno positivo]). A triagem não é necessária para a inscrição
• Tratamento concomitante com terapia de reposição hormonal ovariana. O tratamento anterior deve ser interrompido antes da primeira biópsia de linha de base
• Tem história de reações graves de hipersensibilidade a outros anticorpos monoclonais e/ou a substâncias medicamentosas ou ingredientes inativos do medicamento
• Comprometimento pulmonar clinicamente grave resultante de doenças pulmonares intercorrentes, incluindo, entre outros, qualquer distúrbio pulmonar subjacente (ou seja, embolia pulmonar dentro de três meses da inscrição no estudo, asma grave, doença pulmonar obstrutiva crônica grave [DPOC], doença pulmonar restritiva, derrame pleural, etc.) artrite reumatóide, Sjogren, sarcoidose etc.), ou pneumonectomia prévia
• Expectativa de vida < 3 meses