Trastuzumab Deruxtecan seul ou en association avec l'anastrozole pour le traitement du cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs à faible taux de HER2 au stade précoce

Critère d'intégration:

• Carcinome invasif opérable du sein non traité antérieurement d'une taille supérieure à 2,0 cm (cT2) sur la base d'un examen physique ou d'une imagerie. Les patients atteints d'une maladie cliniquement ganglionnaire négative ou d'un ganglion clinique positif (cN1/cN2) sont autorisés à condition qu'ils soient considérés comme ayant une maladie opérable à l'entrée dans l'étude
• Les participants avec des ganglions lymphatiques cliniquement impliqués ne doivent pas avoir de preuve radiologique de maladie à distance selon la norme de soins avant la signature du formulaire de consentement éclairé du patient (PICF)
• Aux Etats-Unis
• La tumeur est HER2-faible par immunohistochimie (IHC), définie comme 1+ ou 2+, confirmée par un test central (les résultats des tests centraux ne sont pas requis pour l'inscription, sauf si aucun résultat local n'est disponible). Si HER2 est 2+ par IHC, une hybridation in situ en fluorescence (FISH) doit être effectuée (selon la norme de soins) et le résultat FISH doit être HER2 non amplifié conformément aux directives 2018 de l'American Society of Clinical Oncology College of American Pathologists (ASCO CAP)
• La tumeur est HR positive (HR+) selon les lignes directrices de l'ASCO CAP avec un statut connu des récepteurs aux œstrogènes et à la progestérone, défini localement
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Fonction cardiaque normale (fraction d'éjection ventriculaire gauche [FEVG] >= 50 %) basée sur l'échocardiogramme (ECHO) ou l'acquisition multigated (MUGA) dans les 28 jours précédant la randomisation/le recrutement
• Numération plaquettaire > 100 000/mm^3 (la transfusion de plaquettes n'est pas autorisée dans la semaine précédant l'évaluation de dépistage) (dans les 14 jours précédant la randomisation/le recrutement)
• Hémoglobine > 9,0 g/dL (la transfusion de globules rouges n'est pas autorisée dans la semaine précédant l'évaluation de dépistage) (dans les 14 jours précédant la randomisation/le recrutement)
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 500/mm^3 (l'administration du facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) n'est pas autorisée dans la semaine précédant l'évaluation de dépistage) (dans les 14 jours avant la randomisation/le recrutement)
• Clairance de la créatinine >= 30 ml/min calculée à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault ou créatinine sérique = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (dans les 14 jours avant la randomisation/le recrutement)
• Alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST) = < 3 x LSN (dans les 14 jours avant la randomisation/le recrutement)
• Bilirubine totale = < 1,5 x LSN (dans les 14 jours suivant la randomisation/le recrutement). Les participants atteints du syndrome de Gilbert avec une bilirubine totale = < 2,0 fois la LSN et une bilirubine directe dans les limites normales sont autorisés
• Albumine sérique> = 2,5 g / dL (dans les 14 jours avant la randomisation / l'inscription)
• Rapport international normalisé (INR)/temps de prothrombine (PT) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) = < 1,5 x LSN (dans les 14 jours précédant la randomisation/le recrutement)

• A une période de sevrage de traitement adéquate avant la randomisation/le recrutement, définie comme :

  • Chirurgie majeure >= 4 semaines
  • Chloroquine/hydroxychloroquine > 14 jours

• Test de grossesse négatif (sérum) pour les femmes en âge de procréer (CBP):

  • Les femmes sont considérées comme CBP sauf si : elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (c.-à-d. âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie), une hystérectomie totale ou une ligature des trompes au moins six semaines avant la randomisation. Dans le cas d'une ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation du niveau hormonal de suivi, elle est considérée comme n'ayant pas de CBP

• Les participants masculins et féminins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une forme de contraception hautement efficace ou d'éviter les rapports sexuels pendant et à la fin de l'étude et pendant au moins 7 mois pour les femmes et 4 mois pour les hommes après la dernière dose du médicament à l'étude. Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent :

  • Abstinence totale (lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient). Abstinence périodique (par ex. calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables
  • Stérilisation féminine (ayant subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie), hystérectomie totale ou ligature des trompes au moins 6 semaines avant de prendre le traitement d'essai. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones
  • Stérilisation du partenaire masculin (au moins 6 mois avant la randomisation). Pour les patientes participant à l'essai, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire de cette patiente. Si la vasectomie du partenaire masculin est la méthode de contraception très efficace choisie, le succès de la vasectomie doit être médicalement confirmé selon la pratique locale
  • Pose d'un dispositif intra-utérin (DIU)
• Les participants masculins ne doivent pas congeler ni donner de sperme à partir du dépistage et tout au long de la période d'étude, et au moins 4 mois après l'administration finale du médicament à l'étude. La conservation du sperme doit être envisagée avant l'inscription à cette étude
• Les participantes ne doivent pas donner ou récupérer pour leur propre usage des ovules à partir du moment du dépistage et tout au long de la période de traitement de l'étude, et pendant au moins 7 mois après l'administration finale du médicament à l'étude

• Le niveau d'œstradiol doit être dans la plage post-ménopausique selon l'interprétation du laboratoire local avant la biopsie de base

  • Le statut post-ménopausique est défini comme :

    • Le patient a subi une ovariectomie bilatérale, ou
    • Âge >= 60 ans, ou
    • Âge < 60 ans et aménorrhée depuis 12 mois ou plus (en l'absence de chimiothérapie, de tamoxifène, de torémifène ou de suppression ovarienne) et l'hormone folliculo-stimulante (FSH) et l'estradiol plasmatique se situent dans les plages post-ménopausiques selon les plages normales locales
  • Remarque : pour les femmes présentant une aménorrhée induite par le traitement, des mesures en série de la FSH et/ou de l'œstradiol conformément aux directives cliniques locales sont nécessaires pour déterminer le statut postménopausique. Toutes les femmes qui ne répondent pas aux critères de statut postménopausique sont considérées comme préménopausées aux fins de cet essai
• Pré- ou péri-ménopause et susceptible d'être traitée avec des médicaments supprimant la fonction ovarienne (goséréline, leuprolide ou triptoréline) selon la norme de soins. Les patientes doivent avoir commencé un traitement avec suppression de la fonction ovarienne au moins 28 jours avant la première dose du traitement à l'étude

Critère d'exclusion:

• Cancer du sein récurrent ou métastatique
• Cancer du sein bilatéral (le cancer du sein multifocal ou multicentrique est autorisé à condition que toutes les lésions biopsiées soient HER2 1+ ou 2+, non amplifiées par FISH et HR positives selon les directives de l'ASCO)
• Cancer du sein inflammatoire

• Traitement systémique antérieur pour le cancer invasif

  • Tamoxifène antérieur pour antécédent de carcinome canalaire du sein in situ (CCIS) autorisé, mais aucun inhibiteur de l'aromatase antérieur, aucune chimiothérapie antérieure et aucun traitement ciblant HER2 antérieur
• Radiation antérieure de la paroi thoracique ipsilatérale
• Chirurgie majeure < 4 semaines avant l'inscription
• Antécédents médicaux d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la randomisation/inscription, insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique (New York Heart Association Classe II à IV), taux de troponine compatibles avec un infarctus du myocarde tel que défini selon le fabricant 28 jours avant la randomisation
• Impossible d'avaler des médicaments oraux
• Est enceinte ou allaite, ou envisage de devenir enceinte
• Allongement corrigé de l'intervalle QT jusqu'à > 470 ms (femmes) ou > 450 ms (hommes) sur la base de la moyenne de l'électrocardiogramme de dépistage en trois exemplaires à 12 dérivations
• Trouble connu d'hypercoagulabilité nécessitant l'utilisation d'anticoagulants
• Troubles gastro-intestinaux importants limitant l'absorption ou la tolérance des médicaments oraux (par exemple, antécédents de résection chirurgicale majeure impliquant l'estomac ou l'intestin grêle, ou maladie de Crohn préexistante ou colite ulcéreuse ou une affection chronique préexistante entraînant une diarrhée de niveau 2 ou supérieur)
• Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (MPI) (non infectieuse)/pneumonie qui a nécessité des stéroïdes, a une MPI/pneumonie en cours, ou lorsque la MPI/pneumonie suspectée ne peut pas être exclue par imagerie lors du dépistage

• A plusieurs tumeurs malignes primaires dans les 3 ans, sauf :

  • Cancer de la peau non mélanique correctement réséqué
  • Les maladies in situ non mammaires traitées curativement et les autres tumeurs solides non mammaires traitées curativement sont autorisées si > 3 ans après le diagnostic et aucun signe de récidive pendant cette période
  • Les antécédents de CCIS sont autorisés tant que le patient n'a pas reçu d'inhibiteur de l'aromatase, n'a pas reçu de radiothérapie mammaire/thoracique homolatérale
  • Des antécédents de cancer du sein invasif controlatéral (diagnostiqué par biopsie > 2 ans avant le diagnostic actuel) sont autorisés à condition que la patiente n'ait pas reçu auparavant d'inhibiteur de l'aromatase, d'inhibiteur de CDK4/6 (CDK4/6i), de thérapie ou de chimiothérapie ciblant HER2 et n'ait pas subi toute récidive et n'a aucune preuve de récidive (basé sur l'évaluation clinique standard)
• Autre traitement anticancéreux concomitant. Remarque : les médicaments supprimant la fonction ovarienne (goséréline, leuprolide ou triptoréline) et/ou les agents de modification osseuse (bisphosphonates, dénosumab) ne comptent pas comme traitement anticancéreux pour ce critère. Si vous prenez des bisphosphonates ou du denosumab, vous devez avoir pris ces agents avant de signer le consentement
• A la toxicomanie ou toute autre condition médicale telle que des conditions cardiaques ou psychologiques cliniquement significatives, qui peuvent, de l'avis de l'investigateur, interférer avec la participation du sujet à l'étude clinique ou l'évaluation des résultats de l'étude clinique
• A une infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou une infection active par l'hépatite B ou C. Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'acide ribonucléique (ARN) du VHC. Les sujets doivent être testés pour le VIH avant la randomisation / l'inscription si requis par les réglementations locales ou le comité d'examen institutionnel (IRB) / comité d'éthique (CE)
• Avoir des antécédents personnels au cours des 12 derniers mois de l'une des conditions suivantes : syncope d'étiologie cardiovasculaire, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire ou arrêt cardiaque soudain
• Avoir reçu une greffe autologue ou allogénique de cellules souches
• A une infection bactérienne systémique active (nécessitant des antibiotiques par voie intraveineuse [IV] au moment du début du traitement de l'étude), une infection fongique ou une infection virale détectable (telle qu'une positivité connue du virus de l'immunodéficience humaine ou avec une hépatite B ou C active connue [par exemple, surface de l'hépatite B antigène positif]). Le dépistage n'est pas requis pour l'inscription
• Traitement concomitant avec une hormonothérapie substitutive ovarienne. Le traitement antérieur doit être arrêté avant la première biopsie de base
• A des antécédents de réactions d'hypersensibilité graves à d'autres anticorps monoclonaux et/ou aux substances médicamenteuses ou aux ingrédients inactifs du produit médicamenteux
• Affection pulmonaire cliniquement grave résultant de maladies pulmonaires intercurrentes, y compris, mais sans s'y limiter, tout trouble pulmonaire sous-jacent (c.-à-d. emboles pulmonaires dans les trois mois suivant l'inscription à l'étude, asthme sévère, maladie pulmonaire obstructive chronique [MPOC] sévère, maladie pulmonaire restrictive, épanchement pleural, etc.), et tout trouble auto-immun, du tissu conjonctif ou inflammatoire avec atteinte pulmonaire (c'est-à-dire polyarthrite rhumatoïde, maladie de Sjögren, sarcoïdose, etc.), ou pneumonectomie antérieure
• Espérance de vie < 3 mois