Trastuzumab Deruxtecan ensamt eller i kombination med anastrozol för behandling av tidigt stadium HER2 låg, hormonreceptorpositiv bröstcancer

Inklusionskriterier:

• Tidigare obehandlat operabelt invasivt bröstkarcinom större än 2,0 cm (cT2) i storlek baserat på fysisk undersökning eller avbildning. Patienter med klinisk nodnegativ sjukdom eller klinisk nod (cN1/cN2) positiv är tillåtna förutsatt att de bedöms ha opererbar sjukdom vid studiestart
• Deltagare med kliniskt inblandade lymfkörtlar ska inte ha radiologiska bevis på avlägsna sjukdomar per standardvårdsstadieindelning innan patientens informerade samtycke (PICF) signatur
• I USA
• Tumören är HER2-låg genom immunhistokemi (IHC), definierad som 1+ eller 2+, bekräftad av centrala tester (centrala testresultat krävs inte för registrering, såvida inga lokala resultat är tillgängliga). Om HER2 är 2+ av IHC måste fluorescens in situ-hybridisering (FISH) utföras (per standard av vård) och FISH-resultatet måste vara HER2 icke-förstärkt enligt 2018 American Society of Clinical Oncology College of American Pathologists (ASCO CAP) riktlinjer
• Tumören är HR-positiv (HR+) enligt ASCO CAP-riktlinjer med känd östrogen- och progesteronreceptorstatus, lokalt definierad
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1
• Normal hjärtfunktion (vänster ventrikulär ejektionsfraktion [LVEF] >= 50%) baserat på ekokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) skanning inom 28 dagar före randomisering/registrering
• Trombocytantal >= 100 000/mm^3 (trombocyttransfusion är inte tillåten inom 1 vecka före screeningbedömning) (inom 14 dagar före randomisering/registrering)
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL (transfusion av röda blodkroppar är inte tillåten inom 1 vecka före screeningbedömning) (inom 14 dagar före randomisering/registrering)
• Absolut neutrofilantal (ANC) >=1500/mm^3 (administrering av granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) är inte tillåten inom 1 vecka före screeningbedömning) (inom 14 dagar före randomisering/registrering)
• Kreatininclearance >= 30 ml/min beräknat med Cockcroft-Gaults ekvation eller serumkreatinin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) (inom 14 dagar före randomisering/registrering)
• Alaninaminotransferas (ALT), aspartataminotransferas (ASAT) =< 3 x ULN (inom 14 dagar före randomisering/registrering)
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN (inom 14 dagar efter randomisering/registrering). Deltagare med Gilberts syndrom med totalt bilirubin =< 2,0 gånger ULN och direkt bilirubin inom normala gränser tillåts
• Serumalbumin >= 2,5 g/dL (inom 14 dagar före randomisering/registrering)
• Internationellt normaliserat förhållande (INR)/protrombintid (PT) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN (inom 14 dagar före randomisering/registrering)

• Har en adekvat behandlingsperiod före randomisering/registrering, definierad som:

  • Stor operation >= 4 veckor
  • Klorokin/hydroxiklorokin > 14 dagar

• Negativt graviditetstest (serum) för kvinnor i fertil ålder (CBP):

  • Kvinnor anses ha CBP om inte: de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (dvs. lämplig ålder, anamnes på vasomotoriska symtom) eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering minst sex veckor före randomisering. Endast i fallet med ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån anses hon inte ha KBP

• Manliga och kvinnliga deltagare i reproduktion/fertil ålder måste gå med på att använda en mycket effektiv form av preventivmedel eller undvika samlag under och efter avslutad studie och i minst 7 månader för kvinnor och 4 månader för män efter den sista dosen av studieläkemedlet. Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar:

  • Total abstinens (när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil). Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska, post-ägglossningsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmetoder
  • Kvinnlig sterilisering (har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi med eller utan hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering minst 6 veckor innan provbehandling. Enbart vid ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån
  • Sterilisering av manlig partner (minst 6 månader före randomisering). För kvinnliga patienter i prövningen bör den vasektomerade manliga partnern vara den enda partnern för den patienten. Om vasektomi av den manliga partnern är den mycket effektiva preventivmetoden som valts, ska framgången för vasektomi bekräftas medicinskt enligt lokal praxis
  • Placering av en intrauterin enhet (IUD)
• Manliga deltagare får inte frysa eller donera spermier från och med screeningen och under hela studieperioden och minst 4 månader efter den slutliga administreringen av studieläkemedlet. Bevarande av spermier bör övervägas innan inskrivningen i denna studie
• Kvinnliga deltagare får inte donera, eller hämta för eget bruk, ägg från tidpunkten för screening och under hela studiens behandlingsperiod och under minst 7 månader efter den slutliga administreringen av studieläkemedlet

• Östradiolnivån måste ligga inom postmenopausalt område enligt lokal laboratorietolkning före baslinjebiopsi

  • Postmenopausal status definieras som:

    • Patienten genomgick bilateral ooforektomi, eller
    • Ålder >= 60 år, eller
    • Ålder < 60 år och amenorré i 12 eller fler månader (i frånvaro av kemoterapi, tamoxifen, toremifen eller äggstockssuppression) och follikelstimulerande hormon (FSH) och plasmaöstradiol ligger inom postmenopausala intervall enligt lokala normala intervall
  • Obs: För kvinnor med behandlingsinducerad amenorré krävs seriemätningar av FSH och/eller östradiol enligt lokala kliniska riktlinjer för att fastställa postmenopausal status. Alla kvinnor som inte uppfyller kriterierna för postmenopausal status anses vara premenopausala i denna prövning
• Pre- eller peri-menopausal och mottaglig för behandling med äggstocksfunktionsdämpande läkemedel (goserelin, leuprolid eller triptorelin) enligt vårdstandard. Patienter måste ha påbörjat behandling med ovariefunktionssuppression minst 28 dagar före första dosen av studiebehandlingen

Exklusions kriterier:

• Återkommande eller metastaserande bröstcancer
• Bilateral bröstcancer (multifokal eller multicentrisk bröstcancer är tillåten förutsatt att alla biopsierade lesioner är HER2 1+ eller 2+, inte FISH-förstärkta och är HR-positiva enligt ASCOs riktlinjer)
• Inflammatorisk bröstcancer

• Tidigare systemisk terapi för invasiv cancer

  • Tidigare tamoxifen för anamnes på duktalt bröstkarcinom in situ (DCIS) tillåtet, men ingen tidigare aromatashämmare, ingen tidigare kemoterapi och ingen tidigare HER2-inriktad behandling
• Tidigare ipsilateral bröstväggsstrålning
• Större operation < 4 veckor före inskrivning
• Medicinsk historia av hjärtinfarkt inom 6 månader före randomisering/registrering, symtomatisk kronisk hjärtsvikt (CHF) (New York Heart Association klass II till IV), troponinnivåer överensstämmande med hjärtinfarkt enligt definition enligt tillverkaren 28 dagar före randomisering
• Kan inte svälja orala mediciner
• Är gravid eller ammar, eller planerar att bli gravid
• Korrigerad QT-intervallförlängning till > 470 ms (honor) eller > 450 ms (män) baserat på genomsnittet av screeningens tredubbla elektrokardiogram med 12 avledningar
• Känd hyperkoagulerbar sjukdom som kräver användning av antikoagulant
• Betydande gastrointestinala störningar som begränsar absorption eller tolerans av orala läkemedel (till exempel historia av större kirurgisk resektion som involverar mage eller tunntarm, eller redan existerande Crohns sjukdom eller ulcerös kolit eller ett redan existerande kroniskt tillstånd som resulterar i baslinjegrad 2 eller högre diarré)
• Historik av (icke-infektiös) interstitiell lungsjukdom (ILD)/pneumonit som krävde steroider, har aktuell ILD/pneumonit eller där misstänkt ILD/pneumonit inte kan uteslutas genom bildtagning vid screening

• Har flera primära maligniteter inom 3 år, förutom:

  • Tillräckligt borttagen icke-melanom hudcancer
  • Kurativt behandlad icke-bröst-in-situ-sjukdom och andra solida icke-brösttumörer som behandlas botande är tillåtna om > 3 år från diagnosen och inga tecken på återfall under den tiden
  • Tidigare historia av DCIS är tillåten så länge som patienten inte har fått en aromatashämmare, inte har fått ipsilateral bröst-/bröststrålning
  • Tidigare anamnes på kontralateral invasiv bröstcancer (diagnostiserad genom biopsi > 2 år före aktuell diagnos) är tillåten förutsatt att patienten inte tidigare har fått aromatashämmare, CDK4/6-hämmare (CDK4/6i), HER2-inriktad behandling eller kemoterapi och inte har upplevt något återfall och har inga tecken på återfall (baserat på klinisk standardutvärdering)
• Annan samtidig anti-cancerterapi. Obs: äggstocksfunktionsdämpande läkemedel (goserelin, leuprolid eller triptorelin) och/eller benmodifierande medel (bisfosfonater, denosumab) räknas inte som anticancerterapi för detta kriterium. Om du tar bisfosfonater eller denosumab, måste det ha varit på dessa medel innan samtycke undertecknades
• Har missbruk eller andra medicinska tillstånd, såsom kliniskt signifikanta hjärt- eller psykologiska tillstånd, som, enligt utredarens åsikt, kan störa försökspersonens deltagande i den kliniska studien eller utvärderingen av de kliniska studieresultaten
• Har känd infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller aktiv hepatit B- eller C-infektion. Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-ribonukleinsyra (RNA). Försökspersoner bör testas för hiv före randomisering/registrering om så krävs enligt lokala bestämmelser eller Institutional Review Board (IRB)/etikkommitté (EC)
• Har personlig historia under de senaste 12 månaderna av något av följande tillstånd: synkope av kardiovaskulär etiologi, ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer eller plötsligt hjärtstillestånd
• Har fått en autolog eller allogen stamcellstransplantation
• Har aktiv systemisk bakterieinfektion (kräver intravenös [IV] antibiotika vid tidpunkten för studiebehandlingens start), svampinfektion eller detekterbar virusinfektion (som känd human immunbristvirus positivitet eller med känd aktiv hepatit B eller C [till exempel hepatit B yta antigenpositiv]). Screening krävs inte för registrering
• Samtidig behandling med äggstockshormonersättningsterapi. Tidigare behandling måste avbrytas före första biopsi vid utgångsläget
• Har tidigare haft allvarliga överkänslighetsreaktioner mot andra monoklonala antikroppar och/eller mot antingen läkemedelssubstanserna eller inaktiva ingredienser i läkemedelsprodukten
• Kliniskt allvarliga lungkomprometteringar till följd av interkurrenta lungsjukdomar inklusive, men inte begränsat till, någon underliggande lungsjukdom (dvs. lungemboli inom tre månader efter inskrivningen av studien, svår astma, svår kronisk obstruktiv lungsjukdom [KOL], restriktiv lungsjukdom, pleurautgjutning etc.) och alla autoimmuna, bindvävs- eller inflammatoriska störningar med lungpåverkan (dvs. reumatoid artrit, Sjögrens, sarkoidos etc.), eller tidigare pneumonektomi
• Förväntad livslängd < 3 månader