Trastuzumab Deruxtecan allein oder in Kombination mit Anastrozol zur Behandlung von HER2-niedrigem, Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs im Frühstadium

Einschlusskriterien:

• Zuvor unbehandeltes operables invasives Karzinom der Brust mit einer Größe von mehr als 2,0 cm (cT2), basierend auf einer körperlichen Untersuchung oder Bildgebung. Patienten mit klinisch negativer Erkrankung oder klinisch positivem (cN1/cN2) Knoten sind zugelassen, vorausgesetzt, sie haben bei Studieneintritt eine operable Erkrankung
• Teilnehmer mit klinisch befallenen Lymphknoten sollten keinen radiologischen Nachweis einer fernen Erkrankung gemäß der Standard-Behandlungsstadieneinteilung vor der Unterzeichnung des Einverständniserklärungsformulars (PICF) des Patienten haben
• In den Vereinigten Staaten
• Der Tumor ist laut Immunhistochemie (IHC) HER2-niedrig, definiert als 1+ oder 2+, bestätigt durch zentrale Tests (zentrale Testergebnisse sind für die Einschreibung nicht erforderlich, es sei denn, es liegen keine lokalen Ergebnisse vor). Wenn HER2 laut IHC 2+ ist, muss eine Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) durchgeführt werden (gemäß Behandlungsstandard) und das FISH-Ergebnis muss gemäß den Richtlinien der American Society of Clinical Oncology College of American Pathologists (ASCO CAP) von 2018 HER2 nicht amplifiziert sein
• Tumor ist HR-positiv (HR+) gemäß ASCO CAP-Richtlinien mit bekanntem Östrogen- und Progesteronrezeptorstatus, lokal definiert
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
• Normale Herzfunktion (linksventrikuläre Ejektionsfraktion [LVEF] >= 50 %) basierend auf Echokardiogramm (ECHO) oder Multigated Acquisition (MUGA)-Scan innerhalb von 28 Tagen vor Randomisierung/Einschreibung
• Thrombozytenzahl >= 100.000/mm^3 (Thrombozytentransfusion ist innerhalb von 1 Woche vor der Screening-Beurteilung nicht erlaubt) (innerhalb von 14 Tagen vor Randomisierung/Einschreibung)
• Hämoglobin >= 9,0 g/dL (innerhalb von 1 Woche vor der Screening-Beurteilung ist keine Transfusion roter Blutkörperchen erlaubt) (innerhalb von 14 Tagen vor Randomisierung/Einschreibung)
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >=1500/mm^3 (Die Verabreichung des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors (G-CSF) ist innerhalb von 1 Woche vor der Screening-Beurteilung nicht zulässig) (innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung/Einschreibung)
• Kreatinin-Clearance >= 30 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung oder Serumkreatinin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (innerhalb von 14 Tagen vor Randomisierung/Aufnahme)
• Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 3 x ULN (innerhalb von 14 Tagen vor Randomisierung/Aufnahme)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN (innerhalb von 14 Tagen nach Randomisierung/Einschreibung). Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom mit einem Gesamtbilirubin = < 2,0-facher ULN und direktem Bilirubin innerhalb normaler Grenzen sind zugelassen
• Serumalbumin >= 2,5 g/dl (innerhalb von 14 Tagen vor Randomisierung/Aufnahme)
• International normalisierte Ratio (INR)/Prothrombinzeit (PT) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN (innerhalb von 14 Tagen vor Randomisierung/Aufnahme)

• Hat vor der Randomisierung/Einschreibung eine angemessene Auswaschphase der Behandlung, definiert als:

  • Größere Operation >= 4 Wochen
  • Chloroquin/Hydroxychloroquin > 14 Tage

• Negativer Schwangerschaftstest (Serum) für Frauen im gebärfähigen Alter (CBP):

  • Frauen gelten als CBP, es sei denn: sie hatten 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (d. h. Alter angemessen, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder sich mindestens sechs Wochen vor der Randomisierung einer chirurgischen bilateralen Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie), totaler Hysterektomie oder Tubenligatur unterzogen haben. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt sie nur dann als nicht von CBP betroffen, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde

• Männliche und weibliche Teilnehmer im gebärfähigen/gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während und nach Abschluss der Studie und für mindestens 7 Monate für Frauen und 4 Monate für Männer nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anzuwenden oder Geschlechtsverkehr zu vermeiden. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

  • Vollständige Abstinenz (wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht). Periodische Abstinenz (z. Kalender, Ovulation, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Absetzen sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung
  • Sterilisation der Frau (beidseitige operative Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie), totale Hysterektomie oder Tubenligatur mindestens 6 Wochen vor Einnahme der Studienbehandlung. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde
  • Sterilisation des männlichen Partners (mindestens 6 Monate vor der Randomisierung). Bei weiblichen Patienten in der Studie sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Patienten sein. Wird die Vasektomie des männlichen Partners als hochwirksame Verhütungsmethode gewählt, sollte der Erfolg der Vasektomie nach örtlicher Praxis ärztlich bestätigt werden
  • Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP)
• Männliche Teilnehmer dürfen ab dem Screening und während des gesamten Studienzeitraums und mindestens 4 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments kein Sperma einfrieren oder spenden. Die Konservierung von Spermien sollte vor der Aufnahme in diese Studie in Betracht gezogen werden
• Weibliche Teilnehmer dürfen ab dem Zeitpunkt des Screenings und während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und für mindestens 7 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments keine Eizellen spenden oder für den eigenen Gebrauch entnehmen

• Der Östradiolspiegel muss gemäß lokaler Laborinterpretation vor der Baseline-Biopsie im postmenopausalen Bereich liegen

  • Postmenopausaler Status ist definiert als:

    • Der Patient wurde einer bilateralen Ovarektomie unterzogen, oder
    • Alter >= 60 Jahre, bzw
    • Alter < 60 Jahre und Amenorrhoe für 12 oder mehr Monate (ohne Chemotherapie, Tamoxifen, Toremifen oder Ovarialsuppression) und Follikel-stimulierendes Hormon (FSH) und Plasmaöstradiol liegen im postmenopausalen Bereich gemäß den lokalen Normalbereichen
  • Hinweis: Bei Frauen mit therapieinduzierter Amenorrhoe sind zur Bestimmung des postmenopausalen Status serielle Messungen von FSH und/oder Estradiol gemäß den lokalen klinischen Richtlinien erforderlich. Alle Frauen, die die Kriterien für einen postmenopausalen Status nicht erfüllen, gelten für die Zwecke dieser Studie als prämenopausal
• Prä- oder perimenopausal und geeignet für die Behandlung mit Medikamenten zur Unterdrückung der Eierstockfunktion (Goserelin, Leuprolid oder Triptorelin) gemäß Behandlungsstandard. Die Patientinnen müssen mindestens 28 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments mit der Behandlung zur Unterdrückung der Ovarialfunktion begonnen haben

Ausschlusskriterien:

• Rezidivierender oder metastasierter Brustkrebs
• Bilateraler Brustkrebs (multifokaler oder multizentrischer Brustkrebs ist zulässig, vorausgesetzt, dass alle biopsierten Läsionen HER2 1+ oder 2+ sind, nicht FISH-amplifiziert und gemäß ASCO-Richtlinien HR-positiv sind)
• Entzündlicher Brustkrebs

• Vorherige systemische Therapie bei invasivem Krebs

  • Vorheriges Tamoxifen bei duktalem Brustkarzinom in situ (DCIS) in der Vorgeschichte erlaubt, aber kein vorheriger Aromatasehemmer, keine vorherige Chemotherapie und keine vorherige HER2-gerichtete Therapie
• Vorherige ipsilaterale Brustwandbestrahlung
• Größere Operation < 4 Wochen vor der Einschreibung
• Myokardinfarkt in der Anamnese innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung/Einschreibung, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (CHF) (New York Heart Association Klasse II bis IV), Troponinspiegel im Einklang mit einem Myokardinfarkt gemäß Definition des Herstellers 28 Tage vor Randomisierung
• Unfähig, orale Medikamente zu schlucken
• Schwanger ist oder stillt oder plant, schwanger zu werden
• Korrigierte Verlängerung des QT-Intervalls auf > 470 ms (Frauen) oder > 450 ms (Männer) basierend auf dem Durchschnitt des dreifachen 12-Kanal-Screening-Elektrokardiogramms
• Bekannte hyperkoagulierbare Erkrankung, die die Verwendung von Antikoagulanzien erfordert
• Signifikante Magen-Darm-Erkrankungen, die die Absorption oder Verträglichkeit von oralen Medikamenten einschränken (z. B. Vorgeschichte einer größeren chirurgischen Resektion des Magens oder Dünndarms oder vorbestehender Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa oder eine vorbestehende chronische Erkrankung, die zu Ausgangsdurchfall Grad 2 oder höher führt)
• Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) interstitiellen Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis, die Steroide erforderte, eine aktuelle ILD/Pneumonitis hat oder wenn der Verdacht auf ILD/Pneumonitis nicht durch Bildgebung beim Screening ausgeschlossen werden kann

• Hat mehrere primäre Malignome innerhalb von 3 Jahren, außer:

  • Adäquat resezierter Nicht-Melanom-Hautkrebs
  • Kurativ behandelte Nicht-Brust-In-situ-Erkrankungen und andere solide Nicht-Mamma-Tumoren, die kurativ behandelt werden, sind erlaubt, wenn > 3 Jahre nach der Diagnose und kein Hinweis auf ein Wiederauftreten in dieser Zeit
  • Eine Vorgeschichte von DCIS ist zulässig, solange die Patientin keinen Aromatasehemmer erhalten hat, keine ipsilaterale Brust-/Brustbestrahlung erhalten hat
  • Eine Vorgeschichte von kontralateralem invasivem Brustkrebs (diagnostiziert durch Biopsie > 2 Jahre vor der aktuellen Diagnose) ist zulässig, vorausgesetzt, die Patientin hat zuvor keinen Aromatasehemmer, CDK4/6-Hemmer (CDK4/6i), HER2-gerichtete Therapie oder Chemotherapie erhalten und keine Erfahrung gemacht jedes Wiederauftreten und keine Anzeichen eines Wiederauftretens (basierend auf einer klinischen Standardbewertung)
• Andere gleichzeitige Krebstherapie. Hinweis: Medikamente zur Unterdrückung der Eierstockfunktion (Goserelin, Leuprolid oder Triptorelin) und/oder knochenmodifizierende Mittel (Bisphosphonate, Denosumab) gelten für dieses Kriterium nicht als Krebstherapie. Bei der Einnahme von Bisphosphonaten oder Denosumab müssen diese Mittel vor der Unterzeichnung der Einwilligung eingenommen worden sein
• Hat Drogenmissbrauch oder andere Erkrankungen wie klinisch signifikante kardiale oder psychische Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme des Probanden an der klinischen Studie oder die Bewertung der Ergebnisse der klinischen Studie beeinträchtigen können
• Hat eine bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder eine aktive Hepatitis B- oder C-Infektion. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-Ribonukleinsäure (RNA) ist. Die Probanden sollten vor der Randomisierung/Einschreibung auf HIV getestet werden, wenn dies von den örtlichen Vorschriften oder dem Institutional Review Board (IRB)/Ethics Committee (EC) gefordert wird.
• Haben Sie in den letzten 12 Monaten eine persönliche Vorgeschichte mit einer der folgenden Erkrankungen: Synkope kardiovaskulärer Ätiologie, ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder plötzlicher Herzstillstand
• Haben eine autologe oder allogene Stammzelltransplantation erhalten
• Hat eine aktive systemische bakterielle Infektion (erfordert intravenöse [IV] Antibiotika zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung), eine Pilzinfektion oder eine nachweisbare Virusinfektion (z Antigen-positiv]). Eine Prüfung ist für die Einschreibung nicht erforderlich
• Gleichzeitige Behandlung mit einer ovariellen Hormonersatztherapie. Die vorherige Behandlung muss vor der ersten Baseline-Biopsie abgebrochen werden
• Hat eine Vorgeschichte von schweren Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere monoklonale Antikörper und/oder entweder auf die Arzneimittelsubstanzen oder inaktive Bestandteile des Arzneimittelprodukts
• Klinisch schwerer Lungenschaden infolge interkurrenter Lungenerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf jede zugrunde liegende Lungenerkrankung (d. h. Lungenembolie innerhalb von drei Monaten nach Aufnahme in die Studie, schweres Asthma, schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung [COPD], restriktive Lungenerkrankung, Pleuraerguss usw.) und alle Autoimmun-, Bindegewebs- oder entzündlichen Erkrankungen mit Lungenbeteiligung (d. h. rheumatoide Arthritis, Sjögren-Krankheit, Sarkoidose etc.) oder vorherige Pneumonektomie
• Lebenserwartung < 3 Monate