Trastuzumab Deruxtecan w monoterapii lub w skojarzeniu z anastrozolem w leczeniu wczesnego stadium raka piersi z niskim poziomem HER2 i dodatnim receptorem hormonalnym

Kryteria przyjęcia:

• Wcześniej nieleczony operacyjny inwazyjny rak piersi o wielkości większej niż 2,0 cm (cT2) na podstawie badania fizykalnego lub obrazowania. Pacjenci z klinicznie zajętymi węzłami chłonnymi lub klinicznie zajętymi węzłami chłonnymi (cN1/cN2) są dopuszczeni, pod warunkiem że w momencie włączenia do badania uznano, że mają chorobę operacyjną
• Uczestnicy z klinicznie zajętymi węzłami chłonnymi nie powinni mieć radiologicznych dowodów na odległą chorobę zgodnie ze standardową oceną stopnia zaawansowania przed podpisaniem formularza świadomej zgody pacjenta (PICF)
• W Stanach Zjednoczonych
• Guz ma niski poziom HER2 w badaniu immunohistochemicznym (IHC), zdefiniowany jako 1+ lub 2+, potwierdzony testami centralnymi (wyniki testów centralnych nie są wymagane do włączenia do badania, chyba że nie są dostępne wyniki lokalne). Jeśli HER2 wynosi 2+ według IHC, należy przeprowadzić fluorescencyjną hybrydyzację in situ (FISH) (zgodnie ze standardami opieki), a wynik FISH musi oznaczać HER2 bez amplifikacji, zgodnie z wytycznymi American Society of Clinical Oncology College of American Pathologists (ASCO CAP) z 2018 r.
• Guz jest HR dodatni (HR+) zgodnie z wytycznymi ASCO CAP ze znanym statusem receptora estrogenu i progesteronu, zdefiniowanym lokalnie
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
• Prawidłowa czynność serca (frakcja wyrzutowa lewej komory [LVEF] >= 50%) na podstawie badania echokardiograficznego (ECHO) lub skanu wielobramkowego (MUGA) w ciągu 28 dni przed randomizacją/włączeniem
• Liczba płytek krwi >= 100 000/mm^3 (transfuzja płytek krwi jest niedozwolona w ciągu 1 tygodnia przed oceną przesiewową) (w ciągu 14 dni przed randomizacją/włączeniem)
• Hemoglobina >= 9,0 g/dl (transfuzja krwinek czerwonych nie jest dozwolona w ciągu 1 tygodnia przed oceną przesiewową) (w ciągu 14 dni przed randomizacją/włączeniem)
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >=1500/mm^3 (podawanie czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) jest niedozwolone w ciągu 1 tygodnia przed oceną przesiewową) (w ciągu 14 dni przed randomizacją/włączeniem)
• Klirens kreatyniny >= 30 ml/min obliczony za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta lub stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x górna granica normy (GGN) (w ciągu 14 dni przed randomizacją/włączeniem)
• Aminotransferaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST) =< 3 x GGN (w ciągu 14 dni przed randomizacją/włączeniem)
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x ULN (w ciągu 14 dni od randomizacji/włączenia). Uczestnicy z zespołem Gilberta z bilirubiną całkowitą =< 2,0-krotnością ULN i bilirubiną bezpośrednią w granicach normy są dopuszczeni
• Albumina w surowicy >= 2,5 g/dl (w ciągu 14 dni przed randomizacją/włączeniem)
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR)/czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) =< 1,5 x GGN (w ciągu 14 dni przed randomizacją/włączeniem)

• Ma odpowiedni okres eliminacji leczenia przed randomizacją/włączeniem, zdefiniowany jako:

  • Duża operacja >= 4 tygodnie
  • Chlorochina/hydroksychlorochina > 14 dni

• Negatywny test ciążowy (surowica) dla kobiet w wieku rozrodczym (CBP):

  • Kobiety są uważane za CBP, chyba że: miały 12 miesięcy naturalnego (spontanicznego) braku miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (tj. odpowiednie do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub przeszli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z wycięciem macicy lub bez), całkowitą histerektomię lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed randomizacją. W przypadku samego usunięcia jajników dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów uznaje się, że nie jest ona CBP

• Uczestnicy płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym/rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji lub unikać współżycia w trakcie i po zakończeniu badania oraz przez co najmniej 7 miesięcy w przypadku kobiet i 4 miesiące w przypadku mężczyzn po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:

  • Całkowita abstynencja (gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta). Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) oraz odstawienie nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji
  • Sterylizacja kobiet (przeszła chirurgiczne obustronne wycięcie jajników z histerektomią lub bez), całkowita histerektomia lub podwiązanie jajowodów co najmniej 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia próbnego. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony przez kontrolną ocenę poziomu hormonów
  • Sterylizacja partnera płci męskiej (co najmniej 6 miesięcy przed randomizacją). W przypadku pacjentek uczestniczących w badaniu partner płci męskiej po wazektomii powinien być jedynym partnerem pacjentki. Jeśli wazektomia partnera jest wybraną wysoce skuteczną metodą antykoncepcji, powodzenie wazektomii powinno być potwierdzone medycznie zgodnie z lokalną praktyką
  • Umieszczenie urządzenia wewnątrzmacicznego (IUD)
• Uczestnikom płci męskiej nie wolno zamrażać ani oddawać nasienia, począwszy od badania przesiewowego i przez cały okres badania oraz co najmniej 4 miesiące po ostatnim podaniu badanego leku. Przed włączeniem do tego badania należy rozważyć zakonserwowanie nasienia
• Uczestnikom nie wolno oddawać ani pobierać komórek jajowych na własny użytek od czasu badania przesiewowego i przez cały okres leczenia w ramach badania oraz przez co najmniej 7 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku

• Poziom estradiolu musi mieścić się w zakresie pomenopauzalnym zgodnie z lokalną interpretacją laboratoryjną przed biopsją wyjściową

  • Stan pomenopauzalny definiuje się jako:

    • Pacjentka przeszła obustronne wycięcie jajników lub
    • Wiek >= 60 lat lub
    • Wiek < 60 lat i brak miesiączki przez 12 lub więcej miesięcy (w przypadku braku chemioterapii, tamoksyfenu, toremifenu lub zahamowania czynności jajników) oraz hormon folikulotropowy (FSH) i estradiol w osoczu mieszczą się w zakresach pomenopauzalnych zgodnie z lokalnymi zakresami normy
  • Uwaga: w przypadku kobiet z brakiem miesiączki wywołanym terapią w celu określenia stanu pomenopauzalnego wymagane są seryjne pomiary FSH i/lub estradiolu zgodnie z lokalnymi wytycznymi klinicznymi. Wszystkie kobiety, które nie spełniają kryteriów statusu pomenopauzalnego, są uważane za przedmenopauzalne dla celów tego badania
• Stan przedmenopauzalny lub okołomenopauzalny, który można leczyć lekami hamującymi czynność jajników (gosereliną, leuprolidem lub tryptoreliną) zgodnie ze standardami postępowania. Pacjentki musiały rozpocząć leczenie supresją czynności jajników co najmniej 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku

Kryteria wyłączenia:

• Nawracający lub przerzutowy rak piersi
• Obustronny rak piersi (wieloogniskowy lub wieloogniskowy rak piersi jest dozwolony pod warunkiem, że wszystkie biopsyjne zmiany są HER2 1+ lub 2+, nie są amplifikowane metodą FISH i są HR dodatnie zgodnie z wytycznymi ASCO)
• Zapalny rak piersi

• Wcześniejsza systemowa terapia raka inwazyjnego

  • Dozwolone wcześniejsze stosowanie tamoksyfenu z powodu raka przewodowego piersi in situ (DCIS) w wywiadzie, ale bez inhibitora aromatazy, wcześniejszej chemioterapii i terapii ukierunkowanej na HER2
• Wcześniejsze naświetlanie ściany klatki piersiowej po tej samej stronie
• Duża operacja < 4 tygodnie przed włączeniem
• Zawał mięśnia sercowego w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją/włączeniem, objawowa zastoinowa niewydolność serca (CHF) (klasa II do IV według New York Heart Association), poziomy troponiny zgodne z zawałem mięśnia sercowego, zgodnie z definicją producenta 28 dni przed randomizacją
• Nie można połykać leków doustnych
• Jest w ciąży lub karmi piersią lub planuje zajść w ciążę
• Skorygowane wydłużenie odstępu QT do > 470 ms (kobiety) lub > 450 ms (mężczyźni) na podstawie średniej z trzykrotnego przesiewowego elektrokardiogramu z 12 odprowadzeń
• Znana nadkrzepliwość wymagająca zastosowania antykoagulantu
• Poważne zaburzenia żołądkowo-jelitowe ograniczające wchłanianie lub tolerancję leków doustnych (na przykład historia dużych resekcji chirurgicznych obejmujących żołądek lub jelito cienkie lub wcześniej istniejąca choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub istniejący wcześniej stan przewlekły skutkujący biegunką stopnia 2 lub wyższego)
• Historia (niezakaźnej) śródmiąższowej choroby płuc (ILD)/zapalenia płuc wymagającego sterydów, przebytej śródmiąższowej choroby płuc/zapalenia płuc lub gdy nie można wykluczyć podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc/zapalenia płuc za pomocą badań obrazowych podczas badań przesiewowych

• Ma wiele pierwotnych nowotworów złośliwych w ciągu 3 lat, z wyjątkiem:

  • Odpowiednio wycięty nieczerniakowy rak skóry
  • Leczona leczona choroba in situ niezwiązana z piersiami i inne leczone leczone guzy lite inne niż piersi są dozwolone, jeśli > 3 lata od rozpoznania i brak dowodów nawrotu w tym czasie
  • Wcześniejsza historia DCIS jest dozwolona, ​​o ile pacjent nie otrzymał inhibitora aromatazy, nie otrzymał promieniowania piersi / klatki piersiowej po tej samej stronie
  • Dopuszcza się występowanie w wywiadzie inwazyjnego raka drugiej piersi (rozpoznanego na podstawie biopsji > 2 lat przed aktualnym rozpoznaniem) pod warunkiem, że pacjentka nie otrzymywała wcześniej inhibitora aromatazy, inhibitora CDK4/6 (CDK4/6i), terapii ukierunkowanej na HER2 ani chemioterapii i nie doświadczyła jakikolwiek nawrót i nie ma dowodów na nawrót (na podstawie standardowej oceny klinicznej)
• Inna jednoczesna terapia przeciwnowotworowa. Uwaga: leki hamujące czynność jajników (goserelina, leuprolid lub tryptorelina) i/lub środki modyfikujące kość (bisfosfoniany, denosumab) nie są zaliczane do terapii przeciwnowotworowej dla tego kryterium. Jeśli przyjmujesz bisfosfoniany lub denosumab, musisz być na tych lekach przed podpisaniem zgody
• ma nadużywanie substancji psychoaktywnych lub jakiekolwiek inne schorzenia, takie jak istotne klinicznie choroby serca lub choroby psychiczne, które w opinii badacza mogą zakłócać udział uczestnika w badaniu klinicznym lub ocenę wyników badania klinicznego
• Stwierdzono zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV. Pacjenci powinni zostać poddani testowi na obecność wirusa HIV przed randomizacją/włączeniem, jeśli wymagają tego lokalne przepisy lub Institutional Review Board (IRB)/komitet etyczny (EC)
• Mieć wywiad w ciągu ostatnich 12 miesięcy, którykolwiek z następujących stanów: omdlenie o etiologii sercowo-naczyniowej, częstoskurcz komorowy, migotanie komór lub nagłe zatrzymanie krążenia
• Otrzymali autologiczny lub allogeniczny przeszczep komórek macierzystych
• Ma czynną ogólnoustrojową infekcję bakteryjną (wymagającą dożylnego podania antybiotyków [IV] w momencie rozpoczynania leczenia w ramach badania), infekcję grzybiczą lub wykrywalną infekcję wirusową (taką jak znany pozytywny wynik testu na obecność wirusa ludzkiego niedoboru odporności lub znane aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C [np. pozytywny na antygen]). Badanie przesiewowe nie jest wymagane do rejestracji
• Jednoczesne leczenie z hormonalną terapią zastępczą jajników. Wcześniejsze leczenie należy przerwać przed pierwszą wyjściową biopsją
• W przeszłości występowały ciężkie reakcje nadwrażliwości na inne przeciwciała monoklonalne i/lub na substancje lecznicze lub nieaktywne składniki produktu leczniczego
• Klinicznie ciężkie upośledzenie czynności płuc wynikające ze współistniejących chorób płuc, w tym między innymi jakiejkolwiek podstawowej choroby płuc (tj. zatorowość płucna w ciągu trzech miesięcy od włączenia do badania, ciężka astma, ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc [POChP], choroba restrykcyjna płuc, wysięk opłucnowy itp.) oraz wszelkie choroby autoimmunologiczne, choroby tkanki łącznej lub choroby zapalne z zajęciem płuc (tj. reumatoidalne zapalenie stawów, choroba Sjögrena, sarkoidoza itp.) lub wcześniejsza pneumonektomia
• Oczekiwana długość życia < 3 miesiące