Trastuzumab Deruxtecan alene eller i kombinasjon med anastrozol for behandling av tidlig stadium HER2 lav, hormonreseptorpositiv brystkreft

Inklusjonskriterier:

• Tidligere ubehandlet operabelt invasivt brystkarsinom større enn 2,0 cm (cT2) i størrelse basert på fysisk undersøkelse eller bildediagnostikk. Pasienter med klinisk node negativ sykdom eller klinisk node (cN1/cN2) positiv er tillatt forutsatt at de anses å ha opererbar sykdom ved studiestart
• Deltakere med klinisk involverte lymfeknuter bør ikke ha radiologiske bevis på fjernsykdom i henhold til standardbehandlingsstadie før underskrift av pasientens informerte samtykke (PICF)
• I USA
• Svulsten er HER2-lav ved immunhistokjemi (IHC), definert som 1+ eller 2+, bekreftet ved sentral testing (sentrale testresultater er ikke nødvendig for påmelding, med mindre lokale resultater er tilgjengelige). Hvis HER2 er 2+ av IHC, må fluorescens in situ hybridisering (FISH) utføres (i henhold til standard for omsorg) og FISH-resultatet må være HER2 ikke-amplifisert i henhold til retningslinjene fra American Society of Clinical Oncology College of American Pathologists (ASCO CAP) fra 2018
• Tumor er HR-positiv (HR+) i henhold til ASCO CAP-retningslinjer med kjent østrogen- og progesteronreseptorstatus, lokalt definert
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1
• Normal hjertefunksjon (venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon [LVEF] >= 50%) basert på ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) skanning innen 28 dager før randomisering/registrering
• Blodplateantall >= 100 000/mm^3 (blodplatetransfusjon er ikke tillatt innen 1 uke før screeningvurdering) (innen 14 dager før randomisering/registrering)
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL (transfusjon av røde blodlegemer er ikke tillatt innen 1 uke før screeningvurdering) (innen 14 dager før randomisering/registrering)
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >=1500/mm^3 (administrasjon av granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF) er ikke tillatt innen 1 uke før screeningvurdering) (innen 14 dager før randomisering/registrering)
• Kreatininclearance >= 30 ml/min som beregnet ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen eller serumkreatinin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) (innen 14 dager før randomisering/registrering)
• Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) =< 3 x ULN (innen 14 dager før randomisering/registrering)
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN (innen 14 dager etter randomisering/registrering). Deltakere med Gilberts syndrom med total bilirubin =< 2,0 ganger ULN og direkte bilirubin innenfor normale grenser er tillatt
• Serumalbumin >= 2,5 g/dL (innen 14 dager før randomisering/registrering)
• Internasjonalt normalisert forhold (INR)/protrombintid (PT) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN (innen 14 dager før randomisering/registrering)

• Har tilstrekkelig behandlingsutvaskingsperiode før randomisering/registrering, definert som:

  • Stor operasjon >= 4 uker
  • Klorokin/hydroksyklorokin > 14 dager

• Negativ graviditetstest (serum) for kvinner i fertil alder (CBP):

  • Kvinner anses for CBP med mindre: de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (dvs. aldersegnet, historie med vasomotoriske symptomer) eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering minst seks uker før randomisering. I tilfellet med ooforektomi alene, kun når reproduktiv status til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering, anses hun ikke for CBP

• Mannlige og kvinnelige deltakere i reproduksjons-/fertil alder må godta å bruke en svært effektiv prevensjonsform eller unngå samleie under og etter fullføring av studien og i minst 7 måneder for kvinner og 4 måneder for menn etter siste dose av studiemedikamentet. Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer:

  • Total avholdenhet (når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten). Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermiske metoder, etter eggløsning) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder
  • Kvinnelig sterilisering (har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uten hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering minst 6 uker før prøvebehandling. Ved ooforektomi alene, kun når reproduksjonsstatusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering
  • Mannlig partnersterilisering (minst 6 måneder før randomisering). For kvinnelige pasienter i forsøket bør den vasektomiserte mannlige partneren være den eneste partneren for den pasienten. Hvis vasektomi av den mannlige partneren er den svært effektive prevensjonsmetoden som er valgt, bør vasektomiens suksess bekreftes medisinsk i henhold til lokal praksis
  • Plassering av en intrauterin enhet (IUD)
• Mannlige deltakere må ikke fryse eller donere sæd fra og med screening og gjennom hele studieperioden, og minst 4 måneder etter den endelige administreringen av studiemedikamentet. Bevaring av sæd bør vurderes før opptak i denne studien
• Kvinnelige deltakere må ikke donere, eller hente ut egg til eget bruk fra tidspunktet for screening og gjennom hele studiebehandlingsperioden, og i minst 7 måneder etter den endelige administreringen av studiemedikamentet

• Østradiolnivået må være i postmenopausalt område per lokal laboratorietolkning før baselinebiopsi

  • Postmenopausal status er definert som:

    • Pasienten gjennomgikk bilateral ooforektomi, eller
    • Alder >= 60 år, eller
    • Alder < 60 år og amenoré i 12 eller flere måneder (i fravær av kjemoterapi, tamoxifen, toremifen eller ovariesuppresjon) og follikkelstimulerende hormon (FSH) og plasmaøstradiol er i postmenopausale områder per lokale normalområder
  • Merk: For kvinner med terapiindusert amenoré kreves seriemålinger av FSH og/eller østradiol i henhold til lokale kliniske retningslinjer for å bestemme postmenopausal status. Alle kvinner som ikke oppfyller kriteriene for postmenopausal status, anses som premenopausale for formålet med denne studien
• Pre- eller peri-menopausal og mottagelig for å bli behandlet med ovariefunksjonsdempende medisiner (goserelin, leuprolid eller triptorelin) i henhold til standard behandling. Pasienter må ha startet behandling med ovariefunksjonssuppresjon minst 28 dager før første dose av studiebehandlingen

Ekskluderingskriterier:

• Tilbakevendende eller metastatisk brystkreft
• Bilateral brystkreft (multifokal eller multisentrisk brystkreft er tillatt forutsatt at alle biopsierte lesjoner er HER2 1+ eller 2+, ikke FISH-amplifisert og er HR-positive i henhold til ASCO-retningslinjene)
• Inflammatorisk brystkreft

• Tidligere systemisk terapi for invasiv kreft

  • Tidligere tamoxifen for historie med duktalt brystkarsinom in situ (DCIS) tillatt, men ingen tidligere aromatasehemmer, ingen tidligere kjemoterapi og ingen tidligere HER2-målrettet behandling
• Tidligere ipsilateral brystveggstråling
• Større operasjon < 4 uker før påmelding
• Medisinsk historie med hjerteinfarkt innen 6 måneder før randomisering/registrering, symptomatisk kongestiv hjertesvikt (CHF) (New York Heart Association klasse II til IV), troponinnivåer i samsvar med hjerteinfarkt som definert i henhold til produsenten 28 dager før randomisering
• Kan ikke svelge orale medisiner
• Er gravid eller ammer, eller planlegger å bli gravid
• Korrigert QT-intervallforlengelse til > 470 ms (kvinner) eller > 450 ms (menn) basert på gjennomsnittet av screening triplikat 12-avlednings elektrokardiogram
• Kjent hyperkoagulerende lidelse som krever bruk av antikoagulant
• Betydelige gastrointestinale lidelser som begrenser absorpsjon eller toleranse av orale medisiner (for eksempel historie med større kirurgisk reseksjon som involverer mage eller tynntarm, eller eksisterende Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt eller en eksisterende kronisk tilstand som resulterer i baseline grad 2 eller høyere diaré)
• Anamnese med (ikke-infeksiøs) interstitiell lungesykdom (ILD)/pneumonitt som krevde steroider, har nåværende ILD/pneumonitt, eller der mistanke om ILD/pneumonitt ikke kan utelukkes ved bildediagnostikk ved screening

• Har flere primære maligniteter innen 3 år, bortsett fra:

  • Tilstrekkelig reseksjonert ikke-melanom hudkreft
  • Kurativt behandlet ikke-bryst-in-situ-sykdom og andre solide ikke-brystsvulster behandlet kurativt er tillatt hvis > 3 år fra diagnose og ingen tegn på tilbakefall i den tiden
  • Tidligere historie med DCIS er tillatt så lenge pasienten ikke har mottatt en aromatasehemmer, ikke har mottatt ipsilateral bryst-/bryststråling
  • Tidligere historie med kontralateral invasiv brystkreft (diagnostisert ved biopsi > 2 år før gjeldende diagnose) er tillatt forutsatt at pasienten ikke har mottatt tidligere aromatasehemmer, CDK4/6-hemmer (CDK4/6i), HER2-målrettet behandling eller kjemoterapi og ikke har opplevd ethvert tilbakefall og har ingen bevis for tilbakefall (basert på standard klinisk evaluering)
• Annen samtidig anti-kreftbehandling. Merk: ovariefunksjonsdempende legemidler (goserelin, leuprolid eller triptorelin) og/eller benmodifiserende midler (bisfosfonater, denosumab) teller ikke som anti-kreftbehandling for dette kriteriet. Hvis du tar bisfosfonater eller denosumab, må du ha vært på disse midlene før du signerte samtykke
• Har rusmisbruk eller andre medisinske tilstander som klinisk signifikante hjerte- eller psykologiske tilstander, som etter etterforskerens oppfatning kan forstyrre forsøkspersonens deltakelse i den kliniske studien eller evalueringen av de kliniske studieresultatene
• Har kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), eller aktiv hepatitt B- eller C-infeksjon. Pasienter som er positive for hepatitt C (HCV)-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA). Forsøkspersoner bør testes for HIV før randomisering/registrering dersom det kreves av lokale forskrifter eller Institutional Review Board (IRB)/etisk komité (EC)
• Har personlig historie innen de siste 12 månedene med noen av følgende tilstander: synkope av kardiovaskulær etiologi, ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer eller plutselig hjertestans
• Har mottatt en autolog eller allogen stamcelletransplantasjon
• Har aktiv systemisk bakteriell infeksjon (krever intravenøs [IV] antibiotika ved oppstart av studiebehandling), soppinfeksjon eller påvisbar virusinfeksjon (som kjent human immunsviktvirus positivitet eller med kjent aktiv hepatitt B eller C [for eksempel hepatitt B overflate antigen positiv]). Screening er ikke nødvendig for påmelding
• Samtidig behandling med ovariehormonerstatningsterapi. Tidligere behandling må stoppes før første baseline biopsi
• Har en historie med alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot andre monoklonale antistoffer og/eller mot enten legemiddelstoffene eller inaktive ingredienser i legemiddelet
• Klinisk alvorlig lungekompromittering som følge av interkurrente lungesykdommer inkludert, men ikke begrenset til, enhver underliggende lungesykdom (dvs. lungeemboli innen tre måneder etter påmelding til studien, alvorlig astma, alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom [KOLS], restriktiv lungesykdom, pleural effusjon osv.), og alle autoimmune, bindevevs- eller inflammatoriske lidelser med lungepåvirkning (dvs. revmatoid artritt, Sjogrens, sarkoidose etc.), eller tidligere pneumonektomi
• Forventet levealder < 3 måneder