Трастузумаб Дерукстекан отдельно или в комбинации с анастрозолом для лечения ранней стадии рака молочной железы с низким уровнем HER2, положительным рецептором гормонов

Критерии включения:

• Ранее не леченная операбельная инвазивная карцинома молочной железы размером более 2,0 см (cT2) по данным физического осмотра или визуализации. Пациенты с клинически отрицательным заболеванием узла или положительным клиническим узлом (cN1 / cN2) допускаются при условии, что они считаются операбельными на момент включения в исследование.
• Участники с клинически вовлеченными лимфатическими узлами не должны иметь рентгенологических доказательств отдаленного заболевания в соответствии со стандартом стадирования до подписания формы информированного согласия пациента (PICF).
• В Соединенных Штатах
• Опухоль имеет низкий уровень HER2 по данным иммуногистохимии (ИГХ), определяемый как 1+ или 2+, подтвержденный центральным тестированием (результаты централизованного тестирования не требуются для включения в исследование, за исключением случаев отсутствия местных результатов). Если HER2 имеет 2+ по IHC, необходимо выполнить флуоресцентную гибридизацию in situ (FISH) (в соответствии со стандартом лечения), а результат FISH должен быть неамплифицированным HER2 в соответствии с рекомендациями Колледжа американских патологов Американского общества клинической онкологии 2018 г. (ASCO CAP)
• Опухоль является положительной по HR (HR+) в соответствии с рекомендациями ASCO CAP с известным статусом рецепторов эстрогена и прогестерона, определенным локально
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
• Нормальная сердечная функция (фракция выброса левого желудочка [ФВЛЖ] >= 50%) на основании данных эхокардиограммы (ЭХО) или многоканального сканирования (MUGA) в течение 28 дней до рандомизации/включения
• Количество тромбоцитов >= 100 000/мм^3 (переливание тромбоцитов не допускается в течение 1 недели до скрининговой оценки) (в течение 14 дней до рандомизации/включения)
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл (переливание эритроцитарной массы не допускается в течение 1 недели до скрининговой оценки) (в течение 14 дней до рандомизации/включения)
• Абсолютное число нейтрофилов (АНК) >=1500/мм^3 (введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) не допускается в течение 1 недели до скрининговой оценки) (в течение 14 дней до рандомизации/включения)
• Клиренс креатинина >= 30 мл/мин, рассчитанный по уравнению Кокрофта-Голта, или креатинин сыворотки = < 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) (в течение 14 дней до рандомизации/включения)
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 3 x ВГН (в течение 14 дней до рандомизации/включения)
• Общий билирубин = < 1,5 x ULN (в течение 14 дней после рандомизации/зачисления). Допускаются участники с синдромом Жильбера с общим билирубином < 2,0 раза от ВГН и прямым билирубином в пределах нормы.
• Сывороточный альбумин >= 2,5 г/дл (в течение 14 дней до рандомизации/включения)
• Международное нормализованное отношение (МНО)/протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) = < 1,5 x ВГН (в течение 14 дней до рандомизации/включения)

• Имеет адекватный период вымывания лечения до рандомизации/включения, определяемый как:

  • Большая операция >= 4 недели
  • Хлорохин/гидроксихлорохин > 14 дней

• Отрицательный тест на беременность (сыворотка) для женщин детородного возраста (CBP):

  • Женщины считаются больными ХБП, если: у них не было естественной (спонтанной) аменореи в течение 12 месяцев с соответствующим клиническим профилем (т. соответствует возрасту, наличие вазомоторных симптомов в анамнезе) или перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию (с гистерэктомией или без нее), тотальную гистерэктомию или перевязку маточных труб не менее чем за шесть недель до рандомизации. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, считается, что у нее нет СВР.

• Участники мужского и женского пола с репродуктивным/детородным потенциалом должны дать согласие на использование высокоэффективной формы контрацепции или воздержание от половых контактов во время и после завершения исследования, а также в течение как минимум 7 месяцев для женщин и 4 месяцев для мужчин после приема последней дозы исследуемого препарата. К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

  • Полное воздержание (когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента). Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстинентный метод не являются приемлемыми методами контрацепции
  • Женская стерилизация (перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию с гистерэктомией или без нее), тотальную гистерэктомию или перевязку маточных труб не менее чем за 6 недель до начала пробного лечения. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
  • Стерилизация партнера-мужчины (не менее чем за 6 месяцев до рандомизации). Для пациентов-женщин, участвующих в исследовании, партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого пациента. Если вазэктомия партнера-мужчины является выбранным высокоэффективным методом контрацепции, успех вазэктомии должен быть подтвержден с медицинской точки зрения в соответствии с местной практикой.
  • Установка внутриматочной спирали (ВМС)
• Участники мужского пола не должны замораживать или сдавать сперму, начиная с скрининга и в течение всего периода исследования, а также по крайней мере через 4 месяца после последнего введения исследуемого препарата. Перед включением в это исследование следует рассмотреть вопрос о сохранении спермы.
• Участники женского пола не должны сдавать или извлекать для собственного использования яйцеклетки с момента скрининга и в течение всего периода исследуемого лечения, а также в течение как минимум 7 месяцев после последнего введения исследуемого препарата.

• Уровень эстрадиола должен быть в постменопаузальном диапазоне в соответствии с интерпретацией местной лаборатории до исходной биопсии.

  • Постменопаузальный статус определяется как:

    • Пациентка перенесла двустороннюю овариэктомию или
    • Возраст >= 60 лет или
    • Возраст < 60 лет и аменорея в течение 12 или более месяцев (в отсутствие химиотерапии, тамоксифена, торемифена или подавления яичников), а фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и эстрадиол в плазме находятся в постменопаузальных диапазонах в соответствии с локальными нормальными диапазонами.
  • Примечание: у женщин с аменореей, вызванной терапией, для определения постменопаузального статуса требуются серийные измерения ФСГ и/или эстрадиола в соответствии с местными клиническими рекомендациями. Все женщины, которые не соответствуют критериям постменопаузального статуса, считаются пременопаузальными для целей этого исследования.
• Пре- или перименопауза и поддается лечению препаратами, подавляющими функцию яичников (гозерелин, лейпролид или трипторелин) в соответствии со стандартом лечения. Пациенты должны начать лечение с подавлением функции яичников по крайней мере за 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

• Рецидивирующий или метастатический рак молочной железы
• Двусторонний рак молочной железы (многоочаговый или многоочаговый рак молочной железы допускается при условии, что все биопсийные поражения являются HER2 1+ или 2+, не амплифицированы FISH и являются HR-положительными в соответствии с рекомендациями ASCO)
• Воспалительный рак молочной железы

• Предшествующая системная терапия инвазивного рака

  • Предварительный прием тамоксифена в связи с протоковой карциномой молочной железы in situ (DCIS) в анамнезе разрешен, но без предшествующего применения ингибитора ароматазы, без предшествующей химиотерапии и без предшествующей терапии, нацеленной на HER2
• Предшествующее ипсилатеральное облучение стенки грудной клетки
• Серьезная операция < 4 недель до включения в исследование
• Инфаркт миокарда в анамнезе в течение 6 месяцев до рандомизации/включения, симптоматическая застойная сердечная недостаточность (ЗСН) (классы II–IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), уровни тропонина, соответствующие инфаркту миокарда, как определено производителем, за 28 дней до рандомизации
• Невозможно проглотить пероральные лекарства
• Беременна или кормит грудью, или планирует забеременеть
• Скорректированное удлинение интервала QT до > 470 мс (женщины) или > 450 мс (мужчины) на основе среднего значения трехкратной скрининговой электрокардиограммы в 12 отведениях
• Известное нарушение свертываемости крови, требующее применения антикоагулянтов
• Серьезные желудочно-кишечные расстройства, ограничивающие всасывание или переносимость пероральных препаратов (например, обширная хирургическая резекция желудка или тонкой кишки в анамнезе, ранее существовавшая болезнь Крона или неспецифический язвенный колит, или ранее существовавшее хроническое заболевание, приводящее к исходной диарее 2 степени или выше)
• Наличие в анамнезе (неинфекционного) интерстициального заболевания легких (ИЗЛ)/пневмонита, требующего назначения стероидов, имеющегося в настоящее время ИЗЛ/пневмонита, или когда подозрение на ИЗЛ/пневмонит нельзя исключить с помощью визуализации при скрининге

• Имеет множественные первичные злокачественные новообразования в течение 3 лет, за исключением:

  • Адекватно резецированный немеланомный рак кожи
  • Терапевтически леченные опухоли, не относящиеся к молочной железе, и другие солидные опухоли, не относящиеся к молочной железе, допускаются к лечению, если прошло более 3 лет с момента постановки диагноза и за это время нет признаков рецидива.
  • Предшествующая история DCIS разрешена, если пациент не получал ингибитор ароматазы, не получал ипсилатеральное облучение груди/грудной клетки.
  • Предыдущий анамнез контралатерального инвазивного рака молочной железы (диагностированный с помощью биопсии > 2 лет до текущего диагноза) допускается при условии, что пациентка ранее не получала ингибитор ароматазы, ингибитор CDK4/6 (CDK4/6i), HER2-таргетную терапию или химиотерапию и не подвергалась любой рецидив и отсутствие признаков рецидива (на основе стандартной клинической оценки)
• Другая одновременная противораковая терапия. Примечание: препараты, подавляющие функцию яичников (гозерелин, лейпролид или трипторелин) и/или препараты, модифицирующие костную ткань (бисфосфонаты, деносумаб), не считаются противораковой терапией по этому критерию. Если вы принимаете бисфосфонаты или деносумаб, вы должны были принимать эти препараты до подписания согласия.
• Имеет злоупотребление психоактивными веществами или любые другие медицинские состояния, такие как клинически значимые сердечные или психологические состояния, которые могут, по мнению исследователя, помешать участию субъекта в клиническом исследовании или оценке результатов клинического исследования.
• Имеет известную инфекцию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или активную инфекцию гепатита В или С. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (HCV) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция отрицательна на рибонуклеиновую кислоту (РНК) HCV. Субъекты должны пройти тестирование на ВИЧ до рандомизации/зачисления, если это требуется местным законодательством или Институциональным наблюдательным советом (IRB)/комитетом по этике (EC).
• Иметь в анамнезе в течение последних 12 месяцев любое из следующих состояний: обмороки сердечно-сосудистой этиологии, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или внезапная остановка сердца
• Получили аутологичную или аллогенную трансплантацию стволовых клеток
• Имеет активную системную бактериальную инфекцию (требующую внутривенного [в/в] введения антибиотиков во время начала исследуемого лечения), грибковую инфекцию или обнаруживаемую вирусную инфекцию (например, известный положительный результат на вирус иммунодефицита человека или известный активный гепатит B или C [например, поверхностный гепатит B антиген положительный]). Скрининг не требуется для зачисления
• Сопутствующее лечение заместительной гормональной терапией яичников. Предшествующее лечение должно быть прекращено до первой исходной биопсии.
• Имеет в анамнезе тяжелые реакции гиперчувствительности на другие моноклональные антитела и/или на действующие вещества или неактивные ингредиенты лекарственного препарата.
• Клинически тяжелая легочная недостаточность, возникающая в результате интеркуррентных легочных заболеваний, включая, помимо прочего, любое лежащее в основе заболевание легких (т. легочная эмболия в течение трех месяцев после включения в исследование, тяжелая астма, тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких [ХОБЛ], рестриктивное заболевание легких, плевральный выпот и т. д.), а также любые аутоиммунные, соединительнотканные или воспалительные заболевания с вовлечением легких (т. ревматоидный артрит, болезнь Шегрена, саркоидоз и т. д.) или предшествующая пневмонэктомия
• Ожидаемая продолжительность жизни < 3 месяцев