Alisertib 和 Pembrolizumab 用于治疗 Rb 缺陷型头颈部鳞状细胞癌患者

纳入标准：

• 仅限第二阶段：
• 没有标准治疗方法的 Rb 缺陷型 HNSCC 的组织学或细胞学确诊

• Rb 缺陷型 HNSCC 包括临床实验室改进法案 (CLIA) 认证的测试，确认以下之一：

  • 通过以下任何一项确定的人乳头瘤病毒 (HPV) 呈阳性：p16 免疫组织化学 (IHC)、HPV 核糖核酸 (RNA) 原位杂交 (ISH)、RNAscope（信使 RNA [mRNA] ISH）、脱氧核糖核酸 (DNA) ISH 、DNA 聚合酶链式反应 (PCR) 或定量逆转录酶 PCR (qRT PCR)
  • IHC 确定肿瘤中无 Rb 蛋白表达
• 既往未使用抗 PD-1 抗体（例如，nivolumab、pembrolizumab、cemiplimab）以及抗 PD L1、抗 PD-L2、抗 CTLA-4 抗体或任何其他特异性靶向的抗体或药物进行治疗T 细胞共刺激或免疫检查点通路

• 适用于单药 pembrolizumab：

  • 肿瘤表达 PD-L1 的患者的一线治疗（控制偏好量表 [CPS] >= 1）
  • 根据主治医师的判断，对不能耐受化疗的患者进行一线治疗
  • 作为二线或更高线的治疗
• 仅限第一阶段：
• 侵袭性实体瘤恶性肿瘤的组织学或细胞学确诊，没有标准的治愈或延长生命的治疗方法
• 第一阶段和第二阶段：
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) > 1500/mm^3（研究药物首次给药前 22 天内）
• 血小板 > 100,000/mm^3（首次给药研究药物前 22 天内）
• 血红蛋白 (Hgb) > 9 g/dL（研究药物首次给药前 22 天内）。 必须在 14 天内获得不需要骨髓生长因子或血小板输注支持的值，但是，根据美国临床肿瘤学会 (ASCO) 发布的指南，允许使用红细胞生长因子
• 总胆红素 =< 1.5 x 正常上限 (ULN)（研究药物首次给药前 22 天内）
• 血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 (SGOT)（天冬氨酸转氨酶 [AST]）和血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT)（丙氨酸转氨酶 [ALT]）< 2.5 x ULN（研究药物首次给药前 22 天内）。 如果有已知的肝脏代谢物，AST 和/或 ALT 可能高达 5 倍 ULN 或总计 3 倍 ULN，直接胆红素 =< 有充分记录的吉尔伯特综合征患者的 ULN
• 根据计算的肌酐清除率 >= 30 ml/min（Cockcroft-Gault 公式）定义的足够的肾功能（在研究药物首次给药前 22 天内）
• 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版可测量的疾病
• 在执行任何不属于标准护理的研究相关程序之前，必须提供自愿的书面同意，并理解患者可以随时撤回同意，而不会影响未来的医疗护理
• 患者必须能够吞咽 alisertib 肠溶片、吞咽 alisertib 口服溶液制剂，或通过终止于胃的饲管给药 alisertib 口服溶液制剂
• 愿意为相关研究目的提供血液和组织

• 女性患者：

  • 筛查访视前已绝经至少 1 年，或
  • 手术无菌，或
  • 如果他们有生育能力，同意从签署知情同意书到最后一次服用研究药物后 120 天，同时采用 1 种高效避孕方法和 1 种额外有效（屏障）方法，或
  • 同意实行真正的禁欲，当这符合受试者的首选和通常的生活方式时（定期禁欲[例如，日历、排卵、症状体温、排卵后方法]、戒断、仅杀精子剂和哺乳期闭经不是可接受的避孕方法. 女用和男用避孕套不能一起使用）

• 男性患者，即使进行了手术绝育（即输精管切除术后状态），他们：

  • 同意在整个研究治疗期间和最后一剂研究药物后 120 天采取有效的屏障避孕，或
  • 同意实行真正的禁欲，当这符合受试者的首选和通常的生活方式时（定期禁欲[例如，日历、排卵、症状体温、排卵后方法]、戒断、仅杀精子剂和哺乳期闭经不是可接受的避孕方法. 女用和男用避孕套不能一起使用）

排除标准：

• 放射治疗超过25%的骨髓。 整个盆腔辐射被认为超过25%
• 先前的同种异体骨髓或器官移植
• 可能干扰 alisertib 的口服吸收或耐受性的已知胃肠道 (GI) 疾病或 GI 程序。 示例包括但不限于部分胃切除术、小肠手术史和乳糜泻
• 无法吞咽（或使用饲管给药）口服药物或无法或不愿遵守与 alisertib 相关的给药要求

• 已知的不受控制的睡眠呼吸暂停综合征和其他可能导致白天过度嗜睡的病症的病史，例如严重的慢性阻塞性肺病；补充氧气的要求

  • 在整个研究过程中需要持续服用质子泵抑制剂、H2 拮抗剂或胰酶。 间歇性使用 H2 拮抗剂和抗酸剂（包括 carafate）仅在以下指南中被允许：

    • H2 拮抗剂直至 D-1 和 alisertib 给药完成后
    • 服药前 2 小时和服药后 2 小时后服用抗酸剂
    • 允许使用质子泵抑制剂 (PPI)，直到第一次 alisertib 剂量的 D-5。 在整个研究过程中禁止使用 PPI
• 入组前 6 个月内心肌梗死或纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级心力衰竭、不受控制的心绞痛、严重不受控制的室性心律失常，或急性缺血或主动传导系统异常的心电图证据。 在进入研究之前，筛选时的任何心电图 (ECG) 异常都必须由研究者记录为与医学无关
• 怀孕或哺乳的女性受试者。 必须通过筛查期间获得的尿液或血清 β-人绒毛膜促性腺激素 (β-hCG) 妊娠试验阴性结果来确认受试者未怀孕。 绝经后或手术绝育的妇女不需要进行妊娠试验
• 打算在本研究过程中或接受最后一剂研究药物后 120 天捐献卵子 (ova) 的女性患者
• 打算在本研究过程中或接受最后一剂研究药物后 120 天捐献精子的男性患者
• 其他严重的急性或慢性医学或精神疾病，包括不受控制的糖尿病、吸收不良、胰腺或小肠上段切除术、需要胰酶、任何会改变小肠吸收口服药物的情况，或可能增加风险的实验室异常与研究参与或研究性产品给药有关，或可能干扰研究结果的解释，并且根据研究者的判断，会使患者不适合参加本研究
• 在入组后 2 年内诊断或治疗另一种侵袭性恶性肿瘤，但根治性治疗后完全切除基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌、原位恶性肿瘤或低风险前列腺癌除外
• 在首次服用 alisertib 之前的 21 天内接受过任何抗癌治疗，包括研究药物
• 如果伽玛刀放射外科手术在治疗开始前 > 2 周完成或在治疗开始前 > 4 周进行了伽玛刀放射外科手术，并且临床稳定（不需要类固醇或抗癫痫药）
• 已知对 alisertib 肠溶包衣片的任何赋形剂过敏或对任何人单克隆抗体有严重反应
• 既往有临床显着代谢性酸中毒病史的患者（仅接受 alisertib 口服溶液的患者除外）
• 在首次给予 alisertib 之前 28 天内进行过大手术或持续的副作用未改善至美国国家癌症研究所 - 不良事件通用术语标准 (NCI-CTCAE) 1 级或更高级别
• 在研究期间接受（或将需要）长期全身性皮质类固醇治疗的患者，肾上腺功能不全的替代剂量除外
• 并发严重和/或不受控制的医疗条件，根据研究者的判断，禁忌患者参与临床研究或需要伴随抗癌药物（例如 活动性或不受控制的严重感染、慢性活动性肝炎、免疫功能低下、急性或慢性胰腺炎、不受控制的高血压、间质性肺病）
• 患有活动性、已知、确诊或疑似自身免疫性疾病的患者。 患有白斑病、I型糖尿病、自身免疫性甲状腺炎引起的残余甲状腺功能减退仅需甲状腺激素替代治疗或不需要全身治疗的银屑病患者均可入组
• 被诊断患有活动性间质性肺病 (ILD)/肺炎或有 ILD/肺炎病史或需要免疫抑制剂量的全身用药的患者，例如全身性皮质类固醇或吸收的局部皮质类固醇（剂量 >= 10 mg/天泼尼松或等效药物）或其他研究药物给药后 14 天内服用免疫抑制药物。 允许吸入或局部使用皮质类固醇、肾上腺替代剂量或每日 < 10 毫克泼尼松或等效药物
• 在研究药物首次给药前 30 天内接种过任何活疫苗
• 不受控制地感染人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒，但以下情况除外：允许；乙型肝炎（HepBsAg+）病毒感染控制（血清乙型肝炎病毒DNA PCR低于检测限且接受乙型肝炎抗病毒治疗）的患者允许；丙型肝炎病毒抗体阳性 (HCV Ab +) 且感染得到控制（通过 PCR 检测不到 HCV RNA，无论是自发的还是对先前成功的抗 HCV 治疗有反应）的患者被允许
• 参加另一项治疗性临床试验