Rb欠損頭頸部扁平上皮がん患者の治療のためのアリセルチブとペムブロリズマブ

包含基準:

• フェーズ II のみ:
• -組織学的または細胞学的に確認されたRb欠損HNSCCの診断 利用可能な標準的な治療法がない

• Rb欠損HNSCCには、次のいずれかを確認するClinical Laboratory Improvement Act（CLIA）認定の検査が含まれます。

  • -次のいずれかによって決定されるヒトパピローマウイルス（HPV）陽性：p16免疫組織化学（IHC）、HPVリボ核酸（RNA） in situ ハイブリダイゼーション（ISH）、RNAscope（メッセンジャーRNA [mRNA] ISH）、デオキシリボ核酸（DNA）ISH 、DNA ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR)、または定量的逆転写 PCR (qRT PCR)
  • IHCによって決定されるように、腫瘍にRbタンパク質の発現はありません
• -抗PD-1抗体（例、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ）、および抗PD L1、抗PD-L2、抗CTLA-4抗体、または特異的に標的とする他​​の抗体または薬物による前治療なしT細胞共刺激または免疫チェックポイント経路

• 単剤ペムブロリズマブに適しています:

  • 腫瘍が PD-L1 を発現している患者に対する第一選択療法 (Control Preference Scale [CPS] >= 1)
  • 主治医の判断により化学療法に耐えられない場合の第一選択療法
  • セカンドライン以上の治療として
• フェーズ I のみ:
• -浸潤性固形腫瘍悪性腫瘍の組織学的または細胞学的に確認された診断で、標準的な治癒または延命治療が利用できない
• フェーズ I およびフェーズ II:
• -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータス=<2
• -絶対好中球数（ANC）> 1500 / mm ^ 3（治験薬の初回投与前22日以内）
• 血小板 > 100,000/mm^3 (治験薬初回投与前22日以内)
• -ヘモグロビン（Hgb）> 9 g / dL（治験薬の初回投与前22日以内）。 14 日以内に骨髄増殖因子または血小板輸血サポートを必要とせずに値を取得する必要がありますが、公開されている米国臨床腫瘍学会 (ASCO) ガイドラインに従って赤血球増殖因子は許可されています
• 総ビリルビン =< 1.5 x 正常値の上限 (ULN) (治験薬の初回投与前 22 日以内)
• -血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（SGOT）（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ[AST]）および血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（SGPT）（アラニンアミノトランスフェラーゼ[ALT]）<2.5 x ULN（治験薬の初回投与前22日以内）。 AST および/または ALT は、既知の肝臓メッツがある場合は ULN の 5 倍まで、または十分に文書化されたギルバート症候群の患者では直接ビリルビン =< ULN の場合は ULN の合計 3 倍になる可能性があります
• -計算されたクレアチニンクリアランスによって定義される適切な腎機能> = 30 ml /分（Cockcroft-Gault式）（治験薬の初回投与前22日以内）
• -固形腫瘍の反応評価基準（RECIST）バージョン1.1に従って測定可能な疾患
• 標準治療の一部ではない研究関連の手順を実施する前に、将来の医療を害することなく患者が同意をいつでも撤回できることを理解した上で、自発的な書面による同意を与える必要があります。
• -患者は、アリセルチブ腸溶性コーティング錠を飲み込む、アリセルチブ経口溶液製剤を飲み込む、または胃で終わる栄養チューブを介してアリセルチブ経口溶液製剤を投与できる必要があります
• -相関研究目的で血液と組織を喜んで提供する

• 以下の女性患者：

  • -スクリーニング訪問の前に少なくとも1年間閉経後、または
  • 外科的に無菌である、または
  • 彼らが出産の可能性がある場合は、インフォームドコンセントに署名した時点から治験薬の最終投与から120日後まで、1つの非常に効果的な避妊方法と1つの追加の効果的な（バリア）方法を同時に実践することに同意する、または
  • -これが被験者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合、真の禁欲を実践することに同意します（定期的な禁欲[例：カレンダー、排卵、症候熱、排卵後の方法]、離脱、殺精子剤のみ、および授乳性無月経は避妊の許容方法ではありません. 女性用と男性用のコンドームを一緒に使用しないでください)

• 男性患者、たとえ外科的に不妊手術を受けていたとしても (すなわち、精管切除後の状態)、以下の患者:

  • -治験治療期間全体および治験薬の最終投与後120時間まで、効果的なバリア避妊を実践することに同意する、または
  • 被験者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合、真の禁欲を実践することに同意します（定期的な禁欲[例：カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法]、離脱、殺精子剤のみ、および授乳性無月経は、避妊の許容される方法ではありません. 女性用と男性用のコンドームを一緒に使用しないでください)

除外基準:

• 骨髄の 25% 以上に対する放射線療法。 骨盤全体の放射線量は 25% 以上と見なされます
• -以前の同種骨髄または臓器移植
• -アリセルチブの経口吸収または耐性を妨げる可能性のある既知の胃腸（GI）疾患またはGI処置。 例としては、胃部分切除術、小腸手術歴、セリアック病などがありますが、これらに限定されません。
• -経口薬を飲み込むことができない（または栄養チューブを使用して投与する）、またはアリセルチブに関連する投与要件を遵守できない、または遵守したくない

• -制御されていない睡眠時無呼吸症候群の既知の病歴、および重度の慢性閉塞性肺疾患など、日中の過度の眠気を引き起こす可能性のあるその他の状態;酸素補給の必要性

  • -研究全体を通して、プロトンポンプ阻害剤、H2アンタゴニスト、または膵臓酵素を継続的に投与する必要があります。 H2 拮抗薬および制酸薬 (カラファトを含む) の断続的な使用は、次のガイドライン内でのみ許可されます。

    • D-1まで、およびアリセルチブの投与が行われた後は、H2拮抗薬
    • 服用2時間前までと服用2時間後までの制酸製剤
    • プロトンポンプ阻害剤 (PPI) は、最初のアリセルチブ投与の D-5 まで許可されます。 PPIは研究全体で禁止されています
• -登録前6か月以内の心筋梗塞、またはニューヨーク心臓協会（NYHA）のクラスIIIまたはIVの心不全、制御されていない狭心症、制御されていない重度の心室性不整脈、または心電図による急性虚血または活動的な伝導系の異常の証拠。 研究に参加する前に、スクリーニング時の心電図（ECG）の異常は、医学的に関連がないものとして研究者が文書化する必要があります
• -妊娠中または授乳中の女性被験者。 被験者が妊娠していないことの確認は、スクリーニング中に得られた陰性の尿または血清ベータヒト絨毛性ゴナドトロピン（ベータhCG）妊娠検査結果によって確立されなければなりません。 閉経後または不妊手術を受けた女性には、妊娠検査は必要ありません。
• -この研究の過程で卵子（卵子）を提供する予定の女性患者 または治験薬の最後の投与を受けてから120日後
• -この研究の過程で精子を提供する予定の男性患者、または治験薬の最後の投与を受けてから120日後
• -制御されていない糖尿病、吸収不良、膵臓または上部小腸の切除、膵臓酵素の必要性、経口薬の小腸吸収を変更する状態、またはリスクを高める可能性のある検査異常を含む、その他の重度の急性または慢性の医学的または精神医学的状態研究への参加または治験薬の投与に関連する、または研究結果の解釈を妨げる可能性があり、治験責任医師の判断で、患者をこの研究への登録に不適切にする可能性がある
• -登録から2年以内に別の浸潤性悪性腫瘍の診断または治療を受けた、基底細胞癌または皮膚の扁平上皮癌の完全切除、 in situ 悪性腫瘍、または根治療法後の低リスク前立腺癌を除く
• -アリセルチブの初回投与前21日以内に治験薬を含む抗がん治療を受けた
• 脳転移または全脳照射のためにガンマナイフ放射線手術を受ける患者は、治療開始の2週間以上前にガンマナイフ放射線手術が完了した場合、または治療開始の4週間以上前に全脳照射が行われた場合に適格であり、臨床的に安定している（ステロイドを必要としない）または抗てんかん薬）
• -アリセルチブ腸溶性コーティング錠の賦形剤に対する既知の過敏症、またはヒトモノクローナル抗体に対する重度の反応
• -臨床的に重大な代謝性アシドーシスの既往歴のある患者（アリセルチブ経口液剤を投与されている患者のみ除外）
• -アリセルチブの初回投与前28日以内の大手術、または持続する副作用が国立がん研究所に改善されていない-有害事象の共通用語基準（NCI-CTCAE）グレード1以上
• -研究中に長期の全身性コルチコステロイド治療を受けている（または必要とする）患者 副腎機能不全の補充投与を除く
• -治験責任医師の判断で、臨床試験への患者の参加を禁忌とする、または併用抗がん剤（例： 活動性または制御不能な重症感染症、慢性活動性肝炎、免疫不全、急性または慢性膵炎、制御不能な高血圧、間質性肺疾患)
• -アクティブな、既知の、診断された、または疑われる自己免疫疾患のある患者。 -白斑、I型糖尿病、甲状腺ホルモン補充療法のみを必要とする自己免疫性甲状腺炎による残存甲状腺機能低下症、または全身治療を必要としない乾癬を患っている患者は登録することができます
• -活動性間質性肺疾患（ILD）/肺臓炎またはILD /肺炎の病歴、または全身性コルチコステロイドまたは吸収された局所コルチコステロイド（用量> = 10 mg /日プレドニゾンまたは同等物）などの全身薬の免疫抑制用量を必要とする別の状態と診断された患者-治験薬投与から14日以内の免疫抑制薬。 吸入または局所コルチコステロイド、副腎置換用量、または 1 日あたり 10 mg 未満のプレドニゾンまたは同等物が許可されている
• -治験薬の初回投与前30日以内の生ワクチンの投与
• -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、B型肝炎ウイルス、またはC型肝炎ウイルスによる制御されていない感染。ただし、感染を制御しているHIV患者（ウイルス負荷が検出されず、CD4数が350細胞/mm3を超えている）は、自発的または安定した抗ウイルスレジメンである）。許可された; -感染を制御したB型肝炎（HepBsAg +）ウイルスの患者（血清B型肝炎ウイルスDNA PCRが検出限界を下回り、B型肝炎の抗ウイルス療法を受けている）は許可されています。 -感染を制御したC型肝炎ウイルス抗体陽性（HCV Ab +）の患者（自然に、または抗HCV療法の成功した以前のコースに応答して、PCRでHCV RNAが検出されない）は許可されています
• 別の治療臨床試験への参加