Alisertib e Pembrolizumab para o tratamento de pacientes com câncer de cabeça e pescoço com deficiência de Rb

Critério de inclusão:

• APENAS FASE II:
• Diagnóstico histológico ou citológico confirmado de HNSCC deficiente em Rb para o qual nenhuma terapia curativa padrão está disponível

• HNSCC deficiente em Rb inclui testes certificados pela Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) confirmando um dos seguintes:

  • Papilomavírus humano (HPV) positivo conforme determinado por qualquer um dos seguintes: imuno-histoquímica p16 (IHC), hibridização in situ de ácido ribonucleico (RNA) de HPV (ISH), RNAscope (RNA mensageiro [mRNA] ISH), ácido desoxirribonucleico (DNA) ISH , reação em cadeia da polimerase do DNA (PCR) ou PCR quantitativo da transcriptase reversa (qRT PCR)
  • Nenhuma expressão de proteína Rb no tumor conforme determinado por IHC
• Nenhum tratamento anterior com um anticorpo anti-PD-1 (por exemplo, nivolumab, pembrolizumab, cemiplimab), bem como anti-PD L1, anti-PD-L2, anticorpo anti-CTLA-4 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente Coestimulação de células T ou vias de ponto de controle imunológico

• Apropriado para agente único pembrolizumabe:

  • Terapia de linha de frente para aqueles cujos tumores expressam PD-L1 (Escala de preferência de controle [CPS] >= 1)
  • Terapia de primeira linha para aqueles que não toleram a quimioterapia de acordo com o julgamento do médico assistente
  • Como segunda linha ou maior linha de terapia
• APENAS FASE I:
• Diagnóstico histológico ou citológico confirmado de uma malignidade tumoral sólida invasiva, para a qual não está disponível nenhuma terapia padrão curativa ou de prolongamento da vida
• FASE I E FASE II:
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de =< 2
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1500/mm^3 (dentro de 22 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo)
• Plaquetas > 100.000/mm^3 (dentro de 22 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo)
• Hemoglobina (Hgb) > 9 g/dL (dentro de 22 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo). Os valores devem ser obtidos sem necessidade de fator de crescimento mielóide ou suporte de transfusão de plaquetas em 14 dias, no entanto, o fator de crescimento eritrocitário é permitido de acordo com as diretrizes publicadas da American Society of Clinical Oncology (ASCO)
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) (dentro de 22 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo)
• Transaminase glutâmico-oxaloacética sérica (SGOT) (aspartato aminotransferase [AST]) e glutamato piruvato transaminase sérica (SGPT) (alanina aminotransferase [ALT]) < 2,5 x LSN (dentro de 22 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo). AST e/ou ALT podem ser de até 5 X LSN se com mets hepáticos conhecidos ou total de 3 x LSN com bilirrubina direta =< LSN em pacientes com síndrome de Gilbert bem documentada
• Função renal adequada, conforme definido pelo clearance de creatinina calculado >= 30 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault) (dentro de 22 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo)
• Doença mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1
• O consentimento voluntário por escrito deve ser dado antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte do tratamento padrão, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo paciente a qualquer momento, sem prejuízo de cuidados médicos futuros
• Os pacientes devem ser capazes de engolir comprimidos com revestimento entérico de alisertibe, engolir a formulação de solução oral de alisertibe ou administrar a formulação de solução oral de alisertibe por meio de um tubo de alimentação que termina no estômago
• Disposto a fornecer sangue e tecido para fins de pesquisa correlata

• Pacientes do sexo feminino que:

  • Estão na pós-menopausa por pelo menos 1 ano antes da visita de triagem, OU
  • São cirurgicamente estéreis, OU
  • Se tiverem potencial para engravidar, concordem em praticar 1 método contraceptivo altamente eficaz e 1 método adicional eficaz (barreira) ao mesmo tempo, desde o momento da assinatura do consentimento informado até 120 dias após a última dose do medicamento do estudo, OU
  • Concordar em praticar abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e usual do sujeito (abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulatórios], abstinência, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos aceitáveis ​​de contracepção . Preservativos femininos e masculinos não devem ser usados ​​juntos)

• Pacientes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia), que:

  • Concordar em praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 120 após a última dose do medicamento do estudo, OU
  • Concordar em praticar abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e usual do sujeito (abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulatórios], abstinência, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos aceitáveis ​​de contracepção . Preservativos femininos e masculinos não devem ser usados ​​juntos)

Critério de exclusão:

• Radioterapia em mais de 25% da medula óssea. A radiação pélvica total é considerada superior a 25%
• Transplante alogênico prévio de medula óssea ou órgão
• Doença gastrointestinal (GI) conhecida ou procedimentos gastrointestinais que possam interferir na absorção oral ou na tolerância de alisertib. Os exemplos incluem, entre outros, gastrectomia parcial, história de cirurgia do intestino delgado e doença celíaca
• Incapacidade de engolir (ou usar um tubo de alimentação para administrar) medicação oral ou incapacidade ou falta de vontade de cumprir os requisitos de administração relacionados ao alisertib

• História conhecida de síndrome de apneia do sono descontrolada e outras condições que podem resultar em sonolência diurna excessiva, como doença pulmonar obstrutiva crônica grave; necessidade de oxigênio suplementar

  • Exigência de administração constante de inibidor da bomba de prótons, antagonista H2 ou enzimas pancreáticas ao longo do estudo. O uso intermitente de antagonistas H2 e antiácidos (incluindo carafato) só é permitido dentro destas diretrizes:

    • Antagonistas H2 até D-1 e após a dosagem de alisertibe.
    • Formulações antiácidas até 2 horas antes de fazer e após 2 horas após a administração
    • O inibidor da bomba de prótons (IBP) é permitido até D-5 da primeira dose de alisertib. IBPs são proibidos durante todo o estudo
• Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da inscrição ou com insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), angina não controlada, arritmias ventriculares graves não controladas ou evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda ou anormalidades do sistema de condução ativo. Antes da entrada no estudo, qualquer anormalidade do eletrocardiograma (ECG) na triagem deve ser documentada pelo investigador como não clinicamente relevante
• Indivíduo do sexo feminino que está grávida ou amamentando. A confirmação de que a paciente não está grávida deve ser estabelecida por um resultado negativo do teste de gravidez de gonadotrofina coriônica humana beta-hCG (beta-hCG) obtido durante a triagem. O teste de gravidez não é necessário para mulheres pós-menopáusicas ou esterilizadas cirurgicamente
• Paciente do sexo feminino que pretende doar óvulos (óvulos) durante o curso deste estudo ou 120 dias após receber a última dose do(s) medicamento(s) do estudo
• Pacientes do sexo masculino que pretendem doar esperma durante o curso deste estudo ou 120 dias após receberem a última dose do(s) medicamento(s) do estudo
• Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave, incluindo diabetes descontrolada, má absorção, ressecção do pâncreas ou intestino delgado superior, necessidade de enzimas pancreáticas, qualquer condição que modifique a absorção intestinal de medicamentos orais ou anormalidade laboratorial que possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do produto experimental ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornar o paciente inadequado para inclusão neste estudo
• Diagnosticado ou tratado para outra malignidade invasiva dentro de 2 anos após a inclusão, com exceção de ressecção completa de carcinoma basocelular ou carcinoma espinocelular da pele, malignidade in situ ou câncer de próstata de baixo risco após terapia curativa
• Recebeu qualquer tratamento anticâncer, incluindo agentes em investigação, 21 dias antes da primeira dose de alisertibe
• Os pacientes que recebem radiocirurgia com faca gama para metástases cerebrais ou radiação cerebral total são elegíveis se a radiocirurgia com faca gama foi concluída > 2 semanas antes do início do tratamento ou a radiação cerebral total foi realizada > 4 semanas antes do início do tratamento e estão clinicamente estáveis ​​(não requerem esteróides ou drogas antiepilépticas)
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos excipientes de alisertibe comprimidos com revestimento entérico ou reação grave a qualquer anticorpo monoclonal humano
• Doentes com história prévia de acidose metabólica clinicamente significativa (exclusão apenas para doentes a receber alisertib solução oral)
• Cirurgia de grande porte dentro de 28 dias antes da primeira dose de alisertib ou efeitos colaterais persistentes que não melhoraram para o Instituto Nacional do Câncer - Critérios de terminologia comum para eventos adversos (NCI-CTCAE) grau 1 ou melhor
• Pacientes que estão em (ou necessitarão) tratamento prolongado com corticosteroides sistêmicos durante o estudo, exceto para dosagem de reposição para insuficiência adrenal
• Condições médicas graves e/ou não controladas concomitantes que, no julgamento do investigador, contra-indicariam a participação do paciente no estudo clínico ou exigiriam medicamentos anticancerígenos concomitantes (por exemplo, infecção grave ativa ou não controlada, hepatite crônica ativa, imunocomprometido, pancreatite aguda ou crônica, hipertensão arterial não controlada, doença pulmonar intersticial)
• Pacientes com doença autoimune ativa, conhecida, diagnosticada ou suspeita. Pacientes que sofrem de vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a tireoidite autoimune que requer apenas terapia de reposição de hormônio tireoidiano ou psoríase que não requer tratamento sistêmico podem ser inscritos
• Pacientes diagnosticados com doença pulmonar intersticial ativa (DPI)/pneumonite ou história de DPI/pneumonite ou outra condição que requeira doses imunossupressoras de medicação sistêmica, como corticosteroides sistêmicos ou corticosteroides tópicos absorvidos (doses >= 10 mg/dia de prednisona ou equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento do estudo. Corticosteróides inalatórios ou tópicos, doses de reposição adrenal ou < 10 mg de prednisona por dia ou equivalente são permitidos
• Administração de qualquer vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo
• Infecção não controlada com o vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C, exceto para: Pacientes com HIV que têm infecção controlada (carga viral indetectável e contagem de CD4 acima de 350 células/mm3 espontaneamente ou em regime antiviral estável) são permitido; São permitidos pacientes com vírus da hepatite B (HepBsAg+) com infecção controlada (PCR de DNA do vírus da hepatite B sérico abaixo do limite de detecção E recebendo terapia antiviral para hepatite B); Pacientes positivos para anticorpos do vírus da hepatite C (HCV Ab +) que têm infecção controlada (RNA do HCV indetectável por PCR, espontaneamente ou em resposta a um curso anterior bem-sucedido de terapia anti-HCV) são permitidos
• Participar de outro ensaio clínico terapêutico