Alisertib et pembrolizumab pour le traitement des patients atteints d'un cancer épidermoïde de la tête et du cou déficient en Rb

Critère d'intégration:

• PHASE II UNIQUEMENT :
• Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de HNSCC déficient en Rb pour lequel aucun traitement curatif standard n'est disponible

• Le HNSCC déficient en Rb comprend des tests certifiés CLIA (Clinical Laboratory Improvement Act) confirmant l'un des éléments suivants :

  • Papillomavirus humain (HPV) positif tel que déterminé par l'un des éléments suivants : immunohistochimie p16 (IHC), acide ribonucléique (ARN) HPV hybridation in situ (ISH), RNAscope (ARN messager [ARNm] ISH), acide désoxyribonucléique (ADN) ISH , réaction en chaîne de l'ADN polymérase (PCR) ou PCR quantitative de la transcriptase inverse (qRT PCR)
  • Pas d'expression de la protéine Rb dans la tumeur comme déterminé par IHC
• Aucun traitement préalable avec un anticorps anti-PD-1 (par exemple, nivolumab, pembrolizumab, cemiplimab), ainsi qu'un anticorps anti-PD L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4, ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement Co-stimulation des lymphocytes T ou voies de contrôle immunitaire

• Approprié pour le pembrolizumab en monothérapie :

  • Thérapie de première ligne pour ceux dont les tumeurs expriment PD-L1 (échelle de préférence de contrôle [CPS]> = 1)
  • Thérapie de première ligne pour ceux qui ne tolèrent pas la chimiothérapie selon le jugement du médecin traitant
  • En tant que traitement de deuxième ligne ou plus
• PHASE I UNIQUEMENT :
• Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé d'une tumeur maligne solide invasive, pour laquelle aucun traitement curatif standard ou de prolongation de la vie n'est disponible
• PHASE I ET PHASE II :
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de =< 2
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC)> 1500 / mm ^ 3 (dans les 22 jours avant la première dose du médicament à l'étude)
• Plaquettes> 100 000 / mm ^ 3 (dans les 22 jours précédant la première dose du médicament à l'étude)
• Hémoglobine (Hb)> 9 g / dL (dans les 22 jours avant la première dose du médicament à l'étude). Les valeurs doivent être obtenues sans avoir besoin d'un facteur de croissance myéloïde ou d'une transfusion de plaquettes dans les 14 jours, cependant, le facteur de croissance érythrocytaire est autorisé conformément aux directives publiées de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO)
• Bilirubine totale = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (dans les 22 jours précédant la première dose du médicament à l'étude)
• Transaminase glutamique-oxaloacétique sérique (SGOT) (aspartate aminotransférase [AST]) et glutamate pyruvate transaminase sérique (SGPT) (alanine aminotransférase [ALT]) < 2,5 x LSN (dans les 22 jours précédant la première dose du médicament à l'étude). L'AST et/ou l'ALT peuvent aller jusqu'à 5 X LSN en cas de métastases hépatiques connues ou 3 x LSN au total avec bilirubine directe = < LSN chez les patients atteints du syndrome de Gilbert bien documenté
• Fonction rénale adéquate telle que définie par la clairance de la créatinine calculée> = 30 ml / min (formule de Cockcroft-Gault) (dans les 22 jours avant la première dose du médicament à l'étude)
• Maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.1
• Un consentement écrit volontaire doit être donné avant l'exécution de toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie de la norme de soins, étant entendu que le consentement peut être retiré par le patient à tout moment sans préjudice des soins médicaux futurs.
• Les patients doivent être capables d'avaler des comprimés entérosolubles d'alisertib, d'avaler la formulation de solution buvable d'alisertib ou d'administrer la formulation de solution buvable d'alisertib via une sonde d'alimentation qui se termine dans l'estomac.
• Disposé à fournir du sang et des tissus à des fins de recherche corrélative

• Patientes qui :

  • êtes ménopausée depuis au moins 1 an avant la visite de dépistage, OU
  • Sont chirurgicalement stériles, OU
  • S'ils sont en âge de procréer, accepter de pratiquer 1 méthode de contraception hautement efficace et 1 méthode efficace supplémentaire (barrière) en même temps, à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, OU
  • Accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet (l'abstinence périodique [par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, postovulation], le retrait, les spermicides uniquement et l'aménorrhée de lactation ne sont pas des méthodes de contraception acceptables . Les préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble)

• Patients de sexe masculin, même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire, état post-vasectomie), qui :

  • Accepter de pratiquer une contraception barrière efficace pendant toute la période de traitement de l'étude et jusqu'à 120 après la dernière dose du médicament à l'étude, OU
  • Accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet (l'abstinence périodique [par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation], le retrait, les spermicides uniquement et l'aménorrhée de lactation ne sont pas des méthodes de contraception acceptables . Les préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble)

Critère d'exclusion:

• Radiothérapie à plus de 25 % de la moelle osseuse. Le rayonnement pelvien entier est considéré comme supérieur à 25 %
• Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou d'organe
• Maladie gastro-intestinale (GI) connue ou procédures gastro-intestinales susceptibles d'interférer avec l'absorption orale ou la tolérance de l'alisertib. Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, la gastrectomie partielle, les antécédents de chirurgie de l'intestin grêle et la maladie coeliaque
• Incapacité à avaler (ou à utiliser une sonde d'alimentation pour administrer) un médicament oral ou incapacité ou refus de se conformer aux exigences d'administration liées à l'alisertib

• Antécédents connus de syndrome d'apnée du sommeil incontrôlé et d'autres affections pouvant entraîner une somnolence diurne excessive, comme une maladie pulmonaire obstructive chronique grave ; besoin d'oxygène supplémentaire

  • Nécessité d'une administration constante d'inhibiteur de la pompe à protons, d'antagoniste H2 ou d'enzymes pancréatiques tout au long de l'étude. L'utilisation intermittente d'antagonistes H2 et d'antiacides (y compris le carafate) n'est autorisée que dans le cadre de ces directives :

    • Antagonistes H2 jusqu'à J-1 et après la prise d'alisertib
    • Formulations antiacides jusqu'à 2 heures avant de faire et après 2 heures après l'administration
    • L'inhibiteur de la pompe à protons (IPP) est autorisé jusqu'à J-5 de la première dose d'alisertib. Les IPP sont interdits tout au long de l'étude
• Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription ou insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), angor incontrôlé, arythmies ventriculaires incontrôlées graves ou preuve électrocardiographique d'ischémie aiguë ou d'anomalies du système de conduction active. Avant l'entrée à l'étude, toute anomalie de l'électrocardiogramme (ECG) lors du dépistage doit être documentée par l'investigateur comme non médicalement pertinente
• Sujet féminin enceinte ou allaitant. La confirmation que le sujet n'est pas enceinte doit être établie par un test de grossesse urinaire ou sérique bêta-gonadotrophine chorionique humaine (bêta-hCG) négatif obtenu lors du dépistage. Le test de grossesse n'est pas requis pour les femmes post-ménopausées ou stérilisées chirurgicalement
• Patiente qui a l'intention de donner des ovules (ovules) au cours de cette étude ou 120 jours après avoir reçu sa dernière dose de médicament(s) à l'étude
• Patients de sexe masculin qui ont l'intention de donner du sperme au cours de cette étude ou 120 jours après avoir reçu leur dernière dose de médicament(s) à l'étude
• Autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique grave, y compris diabète non contrôlé, malabsorption, résection du pancréas ou de la partie supérieure de l'intestin grêle, besoin d'enzymes pancréatiques, toute affection susceptible de modifier l'absorption par l'intestin grêle de médicaments oraux ou anomalie de laboratoire susceptible d'augmenter le risque associée à la participation à l'étude ou à l'administration du produit expérimental ou peut interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour l'inscription à cette étude
• Diagnostiqué ou traité pour une autre tumeur maligne invasive dans les 2 ans suivant l'inscription, à l'exception de la résection complète d'un carcinome basocellulaire ou d'un carcinome épidermoïde de la peau, d'une tumeur maligne in situ ou d'un cancer de la prostate à faible risque après traitement curatif
• A reçu un traitement anticancéreux, y compris des agents expérimentaux, dans les 21 jours précédant la première dose d'alisertib
• Les patients qui reçoivent une radiochirurgie au couteau gamma pour des métastases cérébrales ou une radiothérapie du cerveau entier sont éligibles si la radiochirurgie au couteau gamma a été effectuée > 2 semaines avant le début du traitement ou si la radiochirurgie du cerveau entier a été effectuée > 4 semaines avant le début du traitement, et sont cliniquement stables (ne nécessitant pas de stéroïdes ou médicaments antiépileptiques)
• Hypersensibilité connue à l'un des excipients des comprimés entérosolubles d'alisertib ou réaction sévère à tout anticorps monoclonal humain
• Patients ayant des antécédents d'acidose métabolique cliniquement significative (exclusion uniquement pour les patients recevant la solution buvable d'alisertib)
• Chirurgie majeure dans les 28 jours précédant la première dose d'alisertib ou effets secondaires persistants qui ne se sont pas améliorés jusqu'au grade 1 ou supérieur du National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE)
• Patients qui reçoivent (ou qui nécessiteront) un traitement systémique prolongé aux corticostéroïdes pendant l'étude, à l'exception de la dose de remplacement pour l'insuffisance surrénalienne
• Conditions médicales concomitantes graves et/ou non contrôlées qui, selon le jugement de l'investigateur, contre-indiqueraient la participation du patient à l'étude clinique ou nécessiteraient des médicaments anticancéreux concomitants (par ex. infection sévère active ou non contrôlée, hépatite chronique active, immunodéprimé, pancréatite aiguë ou chronique, hypertension artérielle non contrôlée, pneumopathie interstitielle)
• Patients atteints d'une maladie auto-immune active, connue, diagnostiquée ou suspectée. Les patients souffrant de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une thyroïdite auto-immune ne nécessitant qu'un traitement hormonal substitutif thyroïdien ou de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique peuvent être inscrits
• Patients chez qui on a diagnostiqué une maladie pulmonaire interstitielle active (PPI)/pneumonie ou des antécédents de PPI/pneumonie ou une autre affection nécessitant des doses immunosuppressives de médicaments systémiques tels que des corticostéroïdes systémiques ou des corticostéroïdes topiques absorbés (doses > = 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. Les corticostéroïdes inhalés ou topiques, les doses de remplacement surrénalien ou < 10 mg par jour de prednisone ou équivalent sont autorisés
• Administration de tout vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude
• Infection non contrôlée par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B ou le virus de l'hépatite C, sauf pour : Les patients infectés par le VIH qui ont une infection contrôlée (charge virale indétectable et taux de CD4 supérieur à 350 cellules/mm3 soit spontanément soit sous traitement antiviral stable) sont permis; Les patients atteints du virus de l'hépatite B (HepBsAg+) qui ont une infection contrôlée (PCR ADN du virus de l'hépatite B sérique inférieure à la limite de détection ET recevant un traitement antiviral pour l'hépatite B) sont autorisés ; Les patients qui sont positifs pour les anticorps du virus de l'hépatite C (Ac + VHC) qui ont une infection contrôlée (ARN du VHC indétectable par PCR, soit spontanément, soit en réponse à un traitement antérieur réussi d'un traitement anti-VHC) sont autorisés
• Participer à un autre essai clinique thérapeutique