Alisertibi ja pembrolitsumabi potilaiden hoitoon, joilla on Rb-puutos pään ja kaulan okasolusyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• VAIN VAIHE II:
• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu diagnoosi Rb-puutteellisesta HNSCC:stä, jolle ei ole saatavilla tavanomaista parantavaa hoitoa

• Rb-puutteinen HNSCC sisältää Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) -sertifioinnin, joka vahvistaa yhden seuraavista:

  • Ihmisen papilloomavirus (HPV) positiivinen määritettynä jollakin seuraavista: p16-immunohistokemia (IHC), HPV ribonukleiinihappo (RNA) in situ hybridisaatio (ISH), RNAscope (lähetti-RNA [mRNA] ISH), deoksiribonukleiinihappo (DNA) ISH , DNA-polymeraasiketjureaktio (PCR) tai kvantitatiivinen käänteistranskriptaasi PCR (qRT PCR)
  • Ei Rb-proteiinin ilmentymistä kasvaimessa IHC:llä määritettynä
• Ei aikaisempaa hoitoa anti-PD-1-vasta-aineella (esim. nivolumabi, pembrolitsumabi, kemiplimabi), samoin kuin anti-PD L1-, anti-PD-L2-, anti-CTLA-4-vasta-aineella tai millään muulla spesifisesti kohdistetulla vasta-aineella tai lääkkeellä T-solujen yhteisstimulaatio tai immuunijärjestelmän tarkistuspistereitit

• Soveltuu pembrolitsumabille yksittäin:

  • Etulinjan terapiaa niille, joiden kasvaimet ilmentävät PD-L1:tä (Control Preference Scale [CPS] >= 1)
  • Etulinjan terapiaa niille, jotka eivät siedä kemoterapiaa hoitavan lääkärin arvion mukaan
  • Toisena linjana tai suurempana hoitolinjana
• VAIN VAIHE I:
• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu diagnoosi invasiivisesta kiinteästä kasvaimesta, jolle ei ole saatavilla tavanomaista parantavaa tai elämää pidentävää hoitoa
• VAIHE I JA VAIHE II:
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​=< 2
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) > 1500/mm^3 (22 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta)
• Verihiutaleet > 100 000/mm^3 (22 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta)
• Hemoglobiini (Hgb) > 9 g/dl (22 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta). Arvot on saatava ilman myeloidisen kasvutekijän tai verihiutaleiden siirtotukea 14 päivän kuluessa, mutta punasolujen kasvutekijä on sallittu American Society of Clinical Oncologyn (ASCO) julkaistujen ohjeiden mukaisesti.
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) (22 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta)
• Seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi (SGOT) (aspartaattiaminotransferaasi [AST]) ja seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi (SGPT) (alaniiniaminotransferaasi [ALT]) < 2,5 x ULN (22 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta). ASAT- ja/tai ALAT-arvot voivat olla jopa 5 X ULN, jos maksat ovat tiedossa, tai yhteensä 3 x ULN suoralla bilirubiinilla = < ULN potilailla, joilla on hyvin dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä
• Riittävä munuaisten toiminta lasketulla kreatiniinipuhdistumalla >= 30 ml/min (Cockcroft-Gault-kaava) (22 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta)
• Mitattavissa oleva sairaus kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST) version 1.1 mukaan
• Vapaaehtoinen kirjallinen suostumus on annettava ennen tutkimukseen liittyvän toimenpiteen suorittamista, joka ei kuulu normaaliin hoitoon, sillä tiedolla, että potilas voi peruuttaa suostumuksensa milloin tahansa, sanotun kuitenkaan rajoittamatta tulevaa lääketieteellistä hoitoa.
• Potilaiden on kyettävä joko nielemään alisertibin enteerisiä päällystettyjä tabletteja, nielemään alisertibin oraaliliuosformulaatiota tai antamaan alisertibin oraaliliuosformulaatiota vatsaan päättyvän syöttöletkun kautta.
• Halukas toimittamaan verta ja kudosta korrelatiivisiin tutkimustarkoituksiin

• Naispotilaat, jotka:

  • ovat postmenopausaalisilla vähintään 1 vuoden ennen seulontakäyntiä, TAI
  • ovat kirurgisesti steriilejä, TAI
  • Jos he ovat hedelmällisessä iässä, suostuvat käyttämään yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää ja yhtä tehokasta (este)menetelmää samanaikaisesti tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta 120 päivään viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen, TAI
  • Suostu harjoittamaan todellista raittiutta, kun tämä on sopusoinnussa potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa (säännöllinen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät], vieroitus, vain siittiöiden torjunta-aineet ja laktaatiomenorrea eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä . Naisten ja miesten kondomeja ei saa käyttää yhdessä)

• Miespotilaat, vaikka ne olisi steriloitu kirurgisesti (ts. postvasektomia), jotka:

  • suostut käyttämään tehokasta esteehkäisyä koko tutkimushoitojakson ajan ja 120 vuoteen asti viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen, TAI
  • Suostu harjoittamaan todellista raittiutta, kun tämä on sopusoinnussa potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa (säännöllinen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät], vieroitus, vain siittiöiden torjunta-aineet ja laktaatiomenorrea eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä . Naisten ja miesten kondomeja ei saa käyttää yhdessä)

Poissulkemiskriteerit:

• Sädehoito yli 25 %:iin luuytimestä. Koko lantion säteilyn katsotaan olevan yli 25 %
• Aikaisempi allogeeninen luuytimen tai elinsiirto
• Tunnettu maha-suolikanavan (GI) sairaus tai maha-suolikanavan toimenpiteet, jotka voivat häiritä alisertibin suun kautta imeytymistä tai sietokykyä. Esimerkkejä ovat muun muassa osittainen mahalaukun poisto, ohutsuolen leikkaushistoria ja keliakia
• Kyvyttömyys niellä (tai käyttää syöttöletkua) suun kautta otettavaa lääkitystä tai kyvyttömyys tai haluttomuus noudattaa alisertibiin liittyviä antovaatimuksia

• Tunnettu hallitsematon uniapneaoireyhtymä ja muut sairaudet, jotka voivat johtaa liialliseen päiväsaikaan uneliaisuuteen, kuten vaikea krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus; lisähapen tarve

  • Protonipumpun estäjän, H2-antagonistin tai haimaentsyymien jatkuva antaminen koko tutkimuksen ajan. H2-antagonistien ja antasidien (mukaan lukien karafaatti) ajoittainen käyttö on sallittu vain näiden ohjeiden mukaisesti:

    • H2-antagonistit D-1 asti ja alisertibin annostelun jälkeen
    • Antasidivalmisteet 2 tuntia ennen käyttöä ja 2 tunnin kuluttua annostelusta
    • Protonipumpun estäjä (PPI) on sallittu ensimmäisen alisertibiannoksen päivään 5. asti. PPI:t ovat kiellettyjä koko tutkimuksen ajan
• Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista tai New York Heart Associationin (NYHA) luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta, hallitsematon angina pectoris, vaikeita hallitsemattomia kammiorytmihäiriöitä tai elektrokardiografisia todisteita akuutista iskemiasta tai aktiivisen johtumisjärjestelmän poikkeavuuksista. Ennen tutkimukseen tuloa tutkijan on dokumentoitava kaikki EKG-poikkeavuudet seulonnassa, koska ne eivät ole lääketieteellisesti merkityksellisiä.
• Naishenkilö, joka on raskaana tai imettää. Se, että tutkittava ei ole raskaana, on vahvistettava seulonnan aikana saadun negatiivisen virtsan tai seerumin beeta-ihmisen koriongonadotropiinin (beta-hCG) raskaustestin tuloksella. Raskaustestiä ei vaadita postmenopausaalisilla tai kirurgisesti steriloiduilla naisilla
• Naispotilas, joka aikoo luovuttaa munasoluja tämän tutkimuksen aikana tai 120 päivää viimeisen tutkimuslääkeannoksensa saamisen jälkeen
• Miespotilaat, jotka aikovat luovuttaa siittiöitä tämän tutkimuksen aikana tai 120 päivää viimeisen tutkimuslääkeannoksensa saamisen jälkeen
• Muu vakava akuutti tai krooninen lääketieteellinen tai psykiatrinen sairaus, mukaan lukien hallitsematon diabetes, imeytymishäiriö, haiman tai ylemmän ohutsuolen resektio, haiman entsyymien tarve, mikä tahansa tila, joka muuttaa suun kautta otettavien lääkkeiden imeytymistä ohutsuolesta, tai laboratoriopoikkeavuus, joka voi lisätä riskiä liittyy tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimustuotteen antamiseen tai saattaa häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja tekisi tutkijan arvion mukaan potilasta sopimattoman osallistumaan tähän tutkimukseen
• Diagnosoitu tai hoidettu muu invasiivinen pahanlaatuinen syöpä 2 vuoden sisällä ilmoittautumisesta, lukuun ottamatta tyvisolukarsinooman tai ihon okasolusyövän täydellistä resektiota, in situ -maligniteettia tai matalariskistä eturauhassyöpää parantavan hoidon jälkeen
• on saanut mitään syöpähoitoa, mukaan lukien tutkimusaineet, 21 päivän kuluessa ennen ensimmäistä alisertib-annosta
• Potilaat, jotka saavat gammaveitsellä tehtyä radiokirurgiaa aivometastaasien tai kokoaivojen säteilyn vuoksi, ovat kelvollisia, jos gammaveitsellä tehty radiokirurgia on suoritettu > 2 viikkoa ennen hoidon aloittamista tai koko aivojen säteilytys suoritettiin > 4 viikkoa ennen hoidon aloittamista, ja potilaat ovat kliinisesti stabiileja (ei vaadi steroideja). tai epilepsialääkkeet)
• Tunnettu yliherkkyys jollekin alisertib enteropäällysteisten tablettien apuaineille tai vakava reaktio jollekin ihmisen monoklonaaliselle vasta-aineelle
• Potilaat, joilla on aiemmin ollut kliinisesti merkittävä metabolinen asidoosi (poissuljettu vain alisertibin oraaliliuosta saavat potilaat)
• Suuri leikkaus 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä alisertib-annosta tai jatkuvat sivuvaikutukset, jotka eivät ole parantuneet National Cancer Institute - Haittatapahtumien yleiset terminologiakriteerit (NCI-CTCAE) luokkaan 1 tai parempaan
• Potilaat, jotka saavat (tai tarvitsevat) pitkäaikaista systeemistä kortikosteroidihoitoa tutkimuksen aikana, lukuun ottamatta korvausannostusta lisämunuaisten vajaatoiminnan vuoksi
• Samanaikaiset vakavat ja/tai hallitsemattomat sairaudet, jotka tutkijan arvion mukaan olisivat vasta-aiheisia potilaan osallistumiselle kliiniseen tutkimukseen tai edellyttäisivät samanaikaisia ​​syöpälääkkeitä (esim. aktiivinen tai hallitsematon vakava infektio, krooninen aktiivinen hepatiitti, immuunipuutteinen, akuutti tai krooninen haimatulehdus, hallitsematon korkea verenpaine, interstitiaalinen keuhkosairaus)
• Potilaat, joilla on aktiivinen, tunnettu, diagnosoitu tai epäilty autoimmuunisairaus. Mukaan voidaan ottaa potilaat, jotka kärsivät vitiligosta, tyypin I diabeteksesta, autoimmuunisesta kilpirauhastulehduksesta johtuvasta jäännöskilpirauhasen vajaatoiminnasta, joka tarvitsee vain kilpirauhashormonikorvaushoitoa, tai psoriaasista, joka ei vaadi systeemistä hoitoa.
• Potilaat, joilla on diagnosoitu aktiivinen interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD)/keuhkokuume tai joilla on aiemmin ollut ILD/keuhkoputkentulehdus tai muu sairaus, joka vaatii immunosuppressiivisia annoksia systeemistä lääkitystä, kuten systeemisiä kortikosteroideja tai imeytyviä paikallisia kortikosteroideja (annokset >= 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa) tai muuta immunosuppressiiviset lääkkeet 14 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen antamisesta. Inhaloitavat tai paikalliset kortikosteroidit, lisämunuaisen korvausannokset tai < 10 mg päivittäistä prednisonia tai vastaavaa ovat sallittuja
• Minkä tahansa elävän rokotteen antaminen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
• Hallitsematon infektio ihmisen immuunikatoviruksella (HIV), hepatiitti B -viruksella tai hepatiitti C -viruksella, paitsi: HIV-potilaat, joilla on hallinnassa oleva infektio (ei havaittavissa oleva viruskuorma ja CD4-määrä yli 350 solua/mm3 joko spontaanisti tai stabiililla viruslääkehoidolla). sallittu; Hepatiitti B (HepBsAg+) -virusta sairastavat potilaat, joilla on hallinnassa oleva infektio (seerumin hepatiitti B -viruksen DNA PCR, joka on alle havaitsemisrajan JA saavat antiviraalista hoitoa hepatiitti B:hen), ovat sallittuja; Potilaat, jotka ovat hepatiitti C -viruksen vasta-ainepositiivisia (HCV Ab +), joilla on hallinnassa oleva infektio (PCR:llä ei havaittu HCV RNA:ta joko spontaanisti tai vastauksena onnistuneeseen aiempaan anti-HCV-hoitoon), ovat sallittuja.
• Osallistuminen toiseen terapeuttiseen kliiniseen tutkimukseen