Alisertib i pembrolizumab w leczeniu pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi z niedoborem Rb

Kryteria przyjęcia:

• TYLKO FAZA II:
• Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie HNSCC z niedoborem Rb, dla którego nie jest dostępna standardowa terapia lecznicza

• HNSCC z niedoborem Rb obejmuje testy z certyfikatem Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA), potwierdzające jedno z poniższych:

  • Dodatni wirus brodawczaka ludzkiego (HPV) określony na podstawie jednego z następujących testów: immunohistochemia p16 (IHC), kwas rybonukleinowy (RNA) HPV hybrydyzacja in situ (ISH), RNAscope (wiadomościowy RNA [mRNA] ISH), kwas dezoksyrybonukleinowy (DNA) ISH , reakcja łańcuchowa polimerazy DNA (PCR) lub ilościowy PCR z odwrotną transkryptazą (qRT PCR)
  • Brak ekspresji białka Rb w guzie, jak określono metodą IHC
• Brak wcześniejszego leczenia przeciwciałem anty-PD-1 (np. niwolumabem, pembrolizumabem, cemiplimabem), jak również przeciwciałem anty-PD L1, anty-PD-L2, anty-CTLA-4 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem swoiście ukierunkowanym Kostymulacja limfocytów T lub szlaki immunologicznego punktu kontrolnego

• Odpowiedni dla pembrolizumabu stosowanego w monoterapii:

  • Terapia pierwszego rzutu dla osób, u których guzy wykazują ekspresję PD-L1 (skala preferencji kontroli [CPS] >= 1)
  • Terapia pierwszego rzutu dla osób, które nie tolerują chemioterapii zgodnie z oceną lekarza prowadzącego
  • Jako druga lub wyższa linia terapii
• TYLKO I FAZA:
• Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie inwazyjnego nowotworu litego, dla którego nie jest dostępna standardowa terapia lecząca lub przedłużająca życie
• FAZA I I FAZA II:
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) > 1500/mm^3 (w ciągu 22 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Płytki > 100 000/mm^3 (w ciągu 22 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Hemoglobina (Hgb) > 9 g/dl (w ciągu 22 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku). Wartości muszą być uzyskane bez potrzeby stosowania szpikowego czynnika wzrostu lub wspomagania transfuzji płytek krwi w ciągu 14 dni, jednak czynnik wzrostu erytrocytów jest dozwolony zgodnie z opublikowanymi wytycznymi Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO)
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN) (w ciągu 22 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Stężenie transaminazy glutaminowo-szczawiooctowej (SGOT) w surowicy (aminotransferaza asparaginianowa [AST]) i transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa (SGPT) w surowicy (aminotransferaza alaninowa [ALT]) < 2,5 x GGN (w ciągu 22 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku). AspAT i/lub ALT mogą być do 5 x ULN, jeśli ze stwierdzonymi chorobami wątroby lub łącznie 3 x ULN z bilirubiną bezpośrednią =< ULN u pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta
• Odpowiednia czynność nerek określona przez obliczony klirens kreatyniny >= 30 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta) (w ciągu 22 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Mierzalna choroba zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja 1.1
• Dobrowolna pisemna zgoda musi być wyrażona przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią standardowej opieki, z zastrzeżeniem, że zgoda może zostać wycofana przez pacjenta w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej
• Pacjenci muszą być w stanie połykać tabletki powlekane dojelitowo alizertybu, połykać alizertib w postaci roztworu doustnego lub podawać alizertib w postaci roztworu doustnego przez sondę do karmienia, która kończy się w żołądku
• Chęć dostarczenia krwi i tkanek do celów badań porównawczych

• Pacjentki, które:

  • są po menopauzie przez co najmniej 1 rok przed wizytą przesiewową, LUB
  • Są chirurgicznie sterylne, LUB
  • Jeśli są w wieku rozrodczym, zgodzą się stosować jednocześnie 1 wysoce skuteczną metodę antykoncepcji i 1 dodatkową skuteczną (barierową) metodę od momentu podpisania świadomej zgody przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, LUB
  • Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjentki (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne], odstawienie, wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji . Prezerwatyw dla kobiet i mężczyzn nie należy używać razem)

• Pacjenci płci męskiej, nawet po sterylizacji chirurgicznej (tj. stan po wazektomii), którzy:

  • Zgodzić się stosować skuteczną antykoncepcję mechaniczną przez cały okres leczenia badanym lekiem i do 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku LUB
  • Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjentki (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne], odstawienie, wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji . Prezerwatyw dla kobiet i mężczyzn nie należy używać razem)

Kryteria wyłączenia:

• Radioterapia do ponad 25% szpiku kostnego. Uważa się, że promieniowanie całej miednicy przekracza 25%
• Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub narządu
• Znana choroba przewodu pokarmowego lub procedury dotyczące przewodu pokarmowego, które mogą wpływać na wchłanianie lub tolerancję doustnego alizertybu. Przykłady obejmują między innymi częściową resekcję żołądka, historię operacji jelita cienkiego i celiakię
• Niezdolność do połknięcia (lub użycia sondy do karmienia w celu podania) leków doustnych lub niezdolność lub niechęć do przestrzegania wymagań związanych z podaniem alizertybu

• Znana historia zespołu niekontrolowanego bezdechu sennego i innych stanów, które mogą powodować nadmierną senność w ciągu dnia, takich jak ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc; zapotrzebowanie na dodatkowy tlen

  • Konieczność ciągłego podawania inhibitora pompy protonowej, antagonisty H2 lub enzymów trzustkowych przez cały czas trwania badania. Sporadyczne stosowanie antagonistów H2 i leków zobojętniających sok żołądkowy (w tym karafatu) jest dozwolone wyłącznie w ramach następujących wytycznych:

    • antagoniści H2 do D-1 i po zakończeniu dawkowania alizertibu
    • Preparaty zobojętniające kwas do 2 godzin przed podaniem i po 2 godzinach po podaniu
    • Inhibitor pompy protonowej (PPI) jest dozwolony do D-5 pierwszej dawki alizertybu. PPI są zabronione przez całe badanie
• Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania lub ma niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA), niekontrolowaną dusznicę bolesną, ciężkie niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu lub elektrokardiograficzne dowody ostrego niedokrwienia lub nieprawidłowości aktywnego układu przewodzenia. Przed włączeniem do badania wszelkie nieprawidłowości w elektrokardiogramie (EKG) podczas badania przesiewowego muszą zostać udokumentowane przez badacza jako nieistotne z medycznego punktu widzenia
• Kobieta, która jest w ciąży lub karmi piersią. Potwierdzenie, że pacjentka nie jest w ciąży, musi być potwierdzone ujemnym wynikiem testu ciążowego z moczem lub surowicą beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (beta-hCG) uzyskanego podczas badania przesiewowego. Testy ciążowe nie są wymagane w przypadku kobiet po menopauzie lub sterylizowanych chirurgicznie
• Pacjentka, która zamierza być dawczynią komórek jajowych (komórek jajowych) w trakcie tego badania lub 120 dni po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku (leków)
• Pacjenci płci męskiej, którzy zamierzają oddać nasienie w trakcie tego badania lub 120 dni po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku (leków)
• Inny ciężki ostry lub przewlekły stan chorobowy lub psychiatryczny, w tym niekontrolowana cukrzyca, złe wchłanianie, resekcja trzustki lub górnego odcinka jelita cienkiego, zapotrzebowanie na enzymy trzustkowe, każdy stan, który może modyfikować wchłanianie leków doustnych w jelicie cienkim lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem produktu badanego lub mogą zakłócać interpretację wyników badania i, w ocenie badacza, uniemożliwiłyby włączenie pacjenta do tego badania
• Zdiagnozowany lub leczony z powodu innego inwazyjnego nowotworu złośliwego w ciągu 2 lat od włączenia, z wyjątkiem całkowitej resekcji raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, nowotworu in situ lub raka prostaty niskiego ryzyka po leczeniu leczniczym
• Otrzymał jakiekolwiek leczenie przeciwnowotworowe, w tym leki badane, w ciągu 21 dni przed podaniem pierwszej dawki alizertybu
• Pacjenci poddawani radiochirurgii z użyciem noża gamma z powodu przerzutów do mózgu lub naświetlania całego mózgu kwalifikują się, jeśli radiochirurgia z użyciem noża gamma została zakończona > 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia lub przeprowadzono napromieniowanie całego mózgu > 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia i są stabilni klinicznie (nie wymagają sterydów) lub leki przeciwpadaczkowe)
• Znana nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą tabletek powlekanych dojelitowo alizertibem lub ciężka reakcja na jakiekolwiek ludzkie przeciwciało monoklonalne
• Pacjenci z klinicznie istotną kwasicą metaboliczną w wywiadzie (wyłączenie tylko dla pacjentów otrzymujących roztwór doustny alizertib)
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki alizerybu lub utrzymujące się działania niepożądane, które nie uległy poprawie do stopnia 1. lub wyższego według National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE)
• Pacjenci, którzy są (lub będą wymagać) przedłużonego ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami podczas badania, z wyjątkiem podawania dawek zastępczych w przypadku niewydolności kory nadnerczy
• Współistniejące ciężkie i/lub niekontrolowane stany medyczne, które w ocenie badacza stanowią przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu klinicznym lub wymagają jednoczesnego stosowania leków przeciwnowotworowych (np. czynna lub niekontrolowana ciężka infekcja, przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, obniżona odporność, ostre lub przewlekłe zapalenie trzustki, niekontrolowane wysokie ciśnienie krwi, śródmiąższowa choroba płuc)
• Pacjenci z czynną, rozpoznaną, rozpoznaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną. Pacjenci z bielactwem, cukrzycą typu I, resztkową niedoczynnością tarczycy spowodowaną autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy wymagającym jedynie terapii zastępczej hormonem tarczycy lub łuszczycą niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego
• Pacjenci z rozpoznaniem czynnej śródmiąższowej choroby płuc (ILD)/zapalenia płuc lub śródmiąższowej choroby płuc/zapalenia płuc w wywiadzie lub innego stanu wymagającego immunosupresyjnych dawek leków ogólnoustrojowych, takich jak ogólnoustrojowe kortykosteroidy lub wchłaniane miejscowe kortykosteroidy (dawki >= 10 mg/dobę prednizonu lub równoważne) lub inne leki immunosupresyjne w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Dozwolone są kortykosteroidy wziewne lub miejscowe, dawki zastępujące nadnercza lub prednizon w dawce < 10 mg na dobę lub odpowiednik
• Podanie jakiejkolwiek żywej szczepionki w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Niekontrolowane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B lub wirusem zapalenia wątroby typu C, z wyjątkiem: dozwolony; Pacjenci z wirusem zapalenia wątroby typu B (HepBsAg+), którzy mają kontrolowaną infekcję (PCR DNA wirusa zapalenia wątroby typu B w surowicy poniżej granicy wykrywalności ORAZ otrzymujący terapię przeciwwirusową przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B) są dopuszczeni; Pacjenci z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV Ab +), którzy opanowali infekcję (niewykrywalny RNA HCV metodą PCR albo spontanicznie, albo w odpowiedzi na pomyślną wcześniejszą terapię anty-HCV) mogą
• Udział w innym terapeutycznym badaniu klinicznym