Alisertib és pembrolizumab Rb-hiányos fej-nyaki laphámrákos betegek kezelésére

Bevételi kritériumok:

• CSAK II. FÁZIS:
• Rb-hiányos HNSCC szövettani vagy citológiailag megerősített diagnózisa, amelyre nem áll rendelkezésre standard gyógyító terápia

• Az Rb-hiányos HNSCC a Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) által tanúsított vizsgálatot tartalmazza, amely megerősíti a következők egyikét:

  • Humán papillomavírus (HPV) pozitív a következők bármelyikével meghatározva: p16 immunhisztokémia (IHC), HPV ribonukleinsav (RNS) in situ hibridizáció (ISH), RNAscope (hírvivő RNS [mRNS] ISH), dezoxiribonukleinsav (DNS) ISH , DNS polimeráz láncreakció (PCR) vagy kvantitatív reverz transzkriptáz PCR (qRT PCR)
  • Nincs Rb fehérje expresszió a tumorban az IHC alapján
• Nem kapott előzetes kezelést anti-PD-1 antitesttel (pl. nivolumab, pembrolizumab, cemiplimab), valamint anti-PD L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 antitesttel vagy bármely más, specifikusan célzó antitesttel vagy gyógyszerrel T-sejt kostimuláció vagy immunellenőrzési útvonalak

• Egyszeres pembrolizumab esetén megfelelő:

  • Front line terápia azoknak, akiknek daganatai PD-L1-et expresszálnak (Control Preference Scale [CPS] >= 1)
  • Front line terápia azoknak, akik nem tolerálják a kemoterápiát a kezelőorvos megítélése szerint
  • A terápia második vagy nagyobb vonalaként
• CSAK I. FÁZIS:
• Invazív szolid tumor rosszindulatú daganat szövettani vagy citológiailag igazolt diagnózisa, amelyre nem áll rendelkezésre standard gyógyító vagy életmeghosszabbító terápia
• I. és II. FÁZIS:
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye =< 2
• Abszolút neutrofilszám (ANC) > 1500/mm^3 (a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 22 napon belül)
• Vérlemezkék > 100 000/mm^3 (22 napon belül a vizsgálati gyógyszer első dózisa előtt)
• Hemoglobin (Hgb) > 9 g/dl (a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 22 napon belül). Az értékeket mieloid növekedési faktor vagy vérlemezke-transzfúzió támogatása nélkül kell megszerezni 14 napon belül, azonban az eritrocita növekedési faktor megengedett az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság (ASCO) közzétett irányelvei szerint.
• Összes bilirubin = < 1,5-szerese a normál érték felső határának (ULN) (a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 22 napon belül)
• A szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz (SGOT) (aszpartát-aminotranszferáz [AST]) és szérum-glutamát-piruvát-transzamináz (SGPT) (alanin-aminotranszferáz [ALT]) < 2,5 x ULN (a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 22 napon belül). Az AST és/vagy az ALT a normálérték felső határának 5-szöröse is lehet, ha ismert májbetegség esetén, vagy összesen háromszorosa a normálérték felső határának direkt bilirubin mellett =< ULN jól dokumentált Gilbert-szindrómás betegeknél
• Megfelelő vesefunkció a számított kreatinin-clearance >= 30 ml/perc (Cockcroft-Gault képlet) alapján (a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 22 napon belül)
• Mérhető betegség a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai (RECIST) 1.1-es verziója szerint
• Önkéntes írásos beleegyezést kell adni minden olyan vizsgálattal kapcsolatos eljárás elvégzése előtt, amely nem része a standard ellátásnak, azzal a tudattal, hogy a hozzájárulást a beteg bármikor visszavonhatja a jövőbeni orvosi ellátás sérelme nélkül.
• A betegeknek le kell tudniuk nyelni az alisertib bélben oldódó tablettát, le kell nyelni az alisertib belsőleges oldatos készítményt, vagy be kell adniuk az alisertib belsőleges oldatos készítményt a gyomorban végződő tápszondán keresztül.
• Hajlandó vért és szövetet biztosítani korrelatív kutatási célokra

• Női betegek, akik:

  • A szűrővizsgálat előtt legalább 1 évvel posztmenopauzában vannak, VAGY
  • műtétileg sterilek, VAGY
  • Ha fogamzóképes korúak, vállaljanak 1 rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert és 1 további hatékony (barrier) módszert egyidejűleg, a beleegyezés aláírásától a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 120 napig, VAGY
  • Fogadjon bele a valódi absztinencia gyakorlásába, ha ez összhangban van az alany preferált és szokásos életmódjával (az időszakos absztinencia [pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek], elvonás, csak spermicidek és laktációs amenorrhoea nem elfogadható fogamzásgátlási módszerek . A női és férfi óvszert nem szabad együtt használni)

• Férfi betegek, még akkor is, ha műtétileg sterilizáltak (azaz állapot postvasectomia), akik:

  • beleegyezik abba, hogy hatékony akadálymentes fogamzásgátlást gyakorol a teljes vizsgálati kezelési időszak alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után 120 évig, VAGY
  • Fogadja el a valódi absztinencia gyakorlását, ha ez összhangban van az alany preferált és szokásos életmódjával (az időszakos absztinencia [pl. naptár, ovuláció, tüneti, posztovulációs módszerek], elvonás, csak spermicidek és laktációs amenorrhoea nem elfogadható fogamzásgátlási módszerek . A női és férfi óvszert nem szabad együtt használni)

Kizárási kritériumok:

• Sugárterápia a csontvelő több mint 25%-ára. Az egész kismedencei sugárzás több mint 25%-nak tekinthető
• Korábbi allogén csontvelő- vagy szervátültetés
• Ismert gyomor-bélrendszeri (GI) betegség vagy GI-eljárások, amelyek megzavarhatják az alisertib szájon át történő felszívódását vagy toleranciáját. Példák többek között a részleges gyomoreltávolítás, a vékonybél-műtétek kórtörténetében és a cöliákia
• Képtelenség lenyelni (vagy etetőszondát használni a beadásához) orális gyógyszert, vagy képtelenség vagy nem hajlandó megfelelni az alisertibre vonatkozó alkalmazási követelményeknek

• Ismert kontrollálatlan alvási apnoe szindróma és egyéb olyan állapotok, amelyek túlzott nappali álmosságot okozhatnak, például súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegség; kiegészítő oxigénszükséglet

  • Protonpumpa-gátló, H2-antagonista vagy hasnyálmirigy-enzimek folyamatos adásának követelménye a vizsgálat során. A H2-antagonisták és antacidok (beleértve a karafátot is) időszakos használata csak az alábbi irányelvek szerint megengedett:

    • H2 antagonisták D-1-ig és az alisertib adagolása után
    • Antacid készítmények 2 órával a beadás előtt és 2 órával az adagolás után
    • A protonpumpa-gátló (PPI) az első alisertib adag 5. napjáig megengedett. A PPI-k a vizsgálat teljes ideje alatt tilosak
• Szívinfarktus a beiratkozást megelőző 6 hónapon belül, vagy ha a New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztályú szívelégtelensége, kontrollálatlan angina, súlyos, kontrollálatlan kamrai aritmiák vagy akut ischaemia vagy aktív vezetési rendszer rendellenességek elektrokardiográfiás bizonyítéka van. A vizsgálatba való belépés előtt a vizsgálónak dokumentálnia kell minden elektrokardiogram (EKG) eltérést a szűrés során, mint orvosilag nem releváns
• Terhes vagy szoptató nő. A szűrés során kapott negatív vizelet vagy szérum béta-humán koriongonadotropin (béta-hCG) terhességi teszt eredménye alapján kell megerősíteni, hogy az alany nem terhes. A menopauza utáni vagy műtétileg sterilizált nők esetében nincs szükség terhességi tesztre
• Női beteg, aki petesejteket (petesejteket) szándékozik adományozni a vizsgálat során vagy 120 nappal azután, hogy megkapta az utolsó adag vizsgálati gyógyszer(ek)et
• Férfi betegek, akik spermát szándékoznak adományozni a vizsgálat során vagy 120 nappal azután, hogy megkapták az utolsó adag vizsgálati gyógyszer(ek)et
• Egyéb súlyos akut vagy krónikus egészségügyi vagy pszichiátriai állapot, beleértve a kontrollálatlan cukorbetegséget, felszívódási zavart, a hasnyálmirigy vagy a vékonybél felső részének reszekcióját, a hasnyálmirigy enzimek iránti igényt, minden olyan állapotot, amely módosítja az orális gyógyszerek vékonybélből történő felszívódását, vagy laboratóriumi eltérések, amelyek növelhetik a kockázatot összefüggésbe hozható a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati termék beadásával, vagy megzavarhatja a vizsgálati eredmények értelmezését, és a vizsgáló megítélése szerint alkalmatlanná tenné a beteget a vizsgálatba való felvételre
• Más invazív rosszindulatú daganatot diagnosztizáltak vagy kezeltek a beiratkozást követő 2 éven belül, kivéve a bazálissejtes karcinóma vagy a bőr laphámsejtes karcinóma teljes reszekcióját, egy in situ rosszindulatú daganatot vagy alacsony kockázatú prosztatarákot gyógyító terápia után.
• Bármilyen rákellenes kezelésben részesült, beleértve a vizsgálati szereket is az alisertib első adagját megelőző 21 napon belül
• Azok a betegek, akiknél agyi áttétek vagy egész agy besugárzása miatt gamma-késsel végzett sugársebészeti beavatkozást kapnak, akkor jogosultak, ha a gamma-késsel végzett sugársebészetet a kezelés megkezdése előtt több mint 2 héttel befejezték, vagy a teljes agy besugárzását több mint 4 héttel a kezelés megkezdése előtt végezték, és klinikailag stabilak (nem igényel szteroidokat). vagy epilepszia elleni szerek)
• Ismert túlérzékenység az alisertib bélben oldódó tabletta bármely segédanyagával szemben vagy súlyos reakció bármely humán monoklonális antitesttel szemben
• Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében klinikailag jelentős metabolikus acidózis szerepel (csak az alisertib belsőleges oldatot kapó betegek kivételével)
• Nagy műtét az alisertib első adagja előtt 28 napon belül, vagy olyan tartós mellékhatások, amelyek nem javultak a National Cancer Institute – A mellékhatások általános terminológiai kritériumai (NCI-CTCAE) 1-es vagy jobb fokozatig
• Azok a betegek, akik hosszan tartó szisztémás kortikoszteroid kezelést kapnak (vagy szükségük lesz rá) a vizsgálat során, kivéve a mellékvese-elégtelenség miatti helyettesítő adagolást
• Egyidejűleg fennálló súlyos és/vagy kontrollálatlan egészségügyi állapotok, amelyek a vizsgáló megítélése szerint ellenjavallják a betegnek a klinikai vizsgálatban való részvételét, vagy egyidejűleg rákellenes gyógyszereket igényelnek (pl. aktív vagy kontrollálatlan súlyos fertőzés, krónikus aktív hepatitis, immunhiányos, akut vagy krónikus hasnyálmirigy-gyulladás, kontrollálatlan magas vérnyomás, intersticiális tüdőbetegség)
• Aktív, ismert, diagnosztizált vagy feltételezett autoimmun betegségben szenvedő betegek. Vitiligoban, I-es típusú diabetes mellitusban, autoimmun pajzsmirigygyulladásból adódó reziduális hypothyreosisban szenvedő, csak pajzsmirigyhormon-pótló kezelést igénylő, vagy szisztémás kezelést nem igénylő pikkelysömörben szenvedő betegek jelentkezhetnek.
• Aktív intersticiális tüdőbetegségben (ILD)/pneumonitisben diagnosztizált betegek, vagy az anamnézisben ILD/tüdőgyulladás vagy más olyan állapot, amely szisztémás gyógyszeres kezelést, például szisztémás kortikoszteroidokat vagy felszívódott helyi kortikoszteroidokat (adag >= 10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű) vagy egyéb immunszuppresszív dózist igényel. immunszuppresszív gyógyszereket a vizsgálati gyógyszer beadását követő 14 napon belül. Inhalációs vagy helyi kortikoszteroidok, mellékvese-pótló adagok vagy napi 10 mg-nál kisebb prednizon vagy ezzel egyenértékű dózis megengedett
• Bármely élő vakcina beadása a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 30 napon belül
• Humán immundeficiencia vírus (HIV), hepatitis B vírus vagy hepatitis C vírus által okozott kontrollálatlan fertőzés, kivéve: Azok a HIV-fertőzött betegek, akiknél kontrollált fertőzés (nem kimutatható vírusterhelés és 350 sejt/mm3 feletti CD4-szám akár spontán, akár stabil vírusellenes kezelés mellett) megengedett; Azok a hepatitis B (HepBsAg+) vírusban szenvedő betegek, akiknél a fertőzés kontrollált (a szérum hepatitis B vírus DNS PCR, amely a kimutatási határ alatt van, ÉS akik hepatitis B miatt vírusellenes terápiában részesülnek); Hepatitis C vírus antitest pozitív (HCV Ab+) betegek, akiknél a fertőzés kontrollált (PCR-rel nem mutatható ki HCV RNS akár spontán módon, akár egy sikeres korábbi HCV-ellenes terápia hatására) engedélyezett.
• Egy másik terápiás klinikai vizsgálatban való részvétel