Alisertib og Pembrolizumab til behandling af patienter med Rb-mangel i hoved- og nakkepladecellekræft

Inklusionskriterier:

• KUN FASE II:
• Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af Rb-deficient HNSCC, for hvilken der ikke er tilgængelig standard kurativ behandling

• Rb-deficient HNSCC inkluderer Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-certificeret test, der bekræfter en af ​​følgende:

  • Human papillomavirus (HPV) positiv som bestemt af en af ​​følgende: p16 immunhistokemi (IHC), HPV ribonukleinsyre (RNA) in situ hybridisering (ISH), RNAscope (messenger RNA [mRNA] ISH), deoxyribonukleinsyre (DNA) ISH , DNA-polymerasekædereaktion (PCR) eller kvantitativ revers transkriptase PCR (qRT PCR)
  • Ingen Rb-proteinekspression i tumoren som bestemt ved IHC
• Ingen forudgående behandling med et anti-PD-1-antistof (f.eks. nivolumab, pembrolizumab, cemiplimab), samt anti-PD L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4-antistof eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der er specifikt målrettet mod T-celle co-stimulering eller immun checkpoint pathways

• Egnet til enkeltstof pembrolizumab:

  • Frontlinjebehandling for dem, hvis tumorer udtrykker PD-L1 (Kontrolpræferenceskala [CPS] >= 1)
  • Frontlinjeterapi for dem, der ikke kan tåle kemoterapi efter den behandlende læges vurdering
  • Som anden linje eller større terapilinje
• KUN FASE I:
• Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af en invasiv solid tumor malignitet, for hvilken der ikke er tilgængelig standard kurativ eller livsforlængende behandling
• FASE I OG FASE II:
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på =< 2
• Absolut neutrofiltal (ANC) > 1500/mm^3 (inden for 22 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet)
• Blodplader > 100.000/mm^3 (inden for 22 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet)
• Hæmoglobin (Hgb) > 9 g/dL (inden for 22 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet). Værdier skal opnås uden behov for myeloid vækstfaktor eller blodpladetransfusionsstøtte inden for 14 dage, dog er erytrocytvækstfaktor tilladt i henhold til offentliggjorte retningslinjer fra American Society of Clinical Oncology (ASCO).
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) (inden for 22 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet)
• Serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT) (aspartataminotransferase [AST]) og serumglutamatpyruvattransaminase (SGPT) (alaninaminotransferase [ALT]) < 2,5 x ULN (inden for 22 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet). ASAT og/eller ALAT kan være op til 5 X ULN, hvis med kendt levermets eller totalt 3 x ULN med direkte bilirubin =< ULN hos patienter med veldokumenteret Gilbert syndrom
• Tilstrækkelig nyrefunktion som defineret ved beregnet kreatininclearance >= 30 ml/min (Cockcroft-Gault formel) (inden for 22 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet)
• Målbar sygdom i henhold til responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) version 1.1
• Frivilligt skriftligt samtykke skal gives før udførelse af en undersøgelsesrelateret procedure, der ikke er en del af standardbehandling, med den forståelse, at samtykket kan trækkes tilbage af patienten til enhver tid uden at det berører fremtidig lægebehandling
• Patienter skal enten kunne sluge alisertib enterisk overtrukne tabletter, sluge alisertib oral opløsning formulering eller administrere alisertib oral opløsning formulering via en ernæringssonde, der ender i maven
• Villig til at levere blod og væv til korrelative forskningsformål

• Kvindelige patienter, der:

  • Er postmenopausale i mindst 1 år før screeningsbesøget, ELLER
  • Er kirurgisk sterile, ELLER
  • Hvis de er i den fødedygtige alder, skal du acceptere at praktisere 1 meget effektiv præventionsmetode og 1 yderligere effektiv (barriere)metode på samme tid fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, ELLER
  • Accepter at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med forsøgspersonens foretrukne og sædvanlige livsstil (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder], abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder . Kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen)

• Mandlige patienter, selvom de er kirurgisk steriliserede (dvs. status postvasektomi), som:

  • Accepter at praktisere effektiv barriereprævention under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og op til 120 efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, ELLER
  • Accepter at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med den foretrukne og sædvanlige livsstil for forsøgspersonen (periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder], abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder . Kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen)

Ekskluderingskriterier:

• Strålebehandling til mere end 25 % af knoglemarven. Hele bækkenstrålingen anses for at være over 25 %
• Forudgående allogen knoglemarvs- eller organtransplantation
• Kendt gastrointestinal (GI) sygdom eller GI-procedurer, der kan interferere med den orale absorption eller tolerance af alisertib. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til delvis gastrectomi, historie med tyndtarmskirurgi og cøliaki
• Manglende evne til at sluge (eller bruge en sonde til at indgive) oral medicin eller manglende evne eller vilje til at overholde administrationskravene i forbindelse med alisertib

• Kendt historie med ukontrolleret søvnapnøsyndrom og andre tilstande, der kunne resultere i overdreven søvnighed i dagtimerne, såsom svær kronisk obstruktiv lungesygdom; behov for supplerende ilt

  • Krav til konstant administration af protonpumpehæmmer, H2-antagonist eller pancreasenzymer gennem hele undersøgelsen. Intermitterende brug af H2-antagonister og antacida (inklusive karafat) er kun tilladt inden for disse retningslinjer:

    • H2-antagonister indtil D-1 og efter dosering af alisertib er udført
    • Antacida formuleringer indtil 2 timer før brug og efter 2 timer efter dosering
    • Protonpumpehæmmer (PPI) tillades indtil D-5 af første alisertib-dosis. PPI'er er forbudt under hele undersøgelsen
• Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før tilmelding eller har New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvigt, ukontrolleret angina, svære ukontrollerede ventrikulære arytmier eller elektrokardiografiske tegn på akut iskæmi eller abnormiteter i det aktive ledningssystem. Inden studiestart skal enhver elektrokardiogram (EKG) abnormitet ved screening dokumenteres af investigator som ikke medicinsk relevant
• Kvinde, der er gravid eller ammer. Bekræftelse af, at forsøgspersonen ikke er gravid, skal fastslås ved et negativt resultat af urin eller serum beta-humant choriongonadotropin (beta-hCG) graviditetstestresultat opnået under screening. Graviditetstest er ikke påkrævet for postmenopausale eller kirurgisk steriliserede kvinder
• Kvindelig patient, som har til hensigt at donere æg (æg) i løbet af denne undersøgelse eller 120 dage efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidler.
• Mandlige patienter, der har til hensigt at donere sæd i løbet af denne undersøgelse eller 120 dage efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidler.
• Anden alvorlig akut eller kronisk medicinsk eller psykiatrisk tilstand, herunder ukontrolleret diabetes, malabsorption, resektion af bugspytkirtlen eller den øvre tyndtarm, behov for bugspytkirtelenzymer, enhver tilstand, der vil ændre tyndtarmens absorption af oral medicin, eller laboratorieabnormitet, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af forsøgsprodukter eller kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigators vurdering, ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse
• Diagnosticeret eller behandlet for en anden invasiv malignitet inden for 2 år efter indskrivning, med undtagelse af fuldstændig resektion af basalcellekarcinom eller pladecellecarcinom i huden, en in situ malignitet eller lavrisiko prostatacancer efter helbredende behandling
• Har modtaget nogen form for kræftbehandling, inklusive forsøgsmidler inden for 21 dage før første dosis alisertib
• Patienter, der får strålekirurgi med gammakniv for hjernemetastaser eller helhjernestråling, er berettigede, hvis gammaknivstrålekirurgi blev afsluttet > 2 uger før behandlingen påbegyndes, eller helhjernebestråling blev udført > 4 uger før behandlingen påbegyndes, og er klinisk stabile (der ikke kræver steroider) eller antiepileptika)
• Kendt overfølsomhed over for et eller flere af hjælpestofferne i alisertib enterisk overtrukne tabletter eller alvorlig reaktion på ethvert humant monoklonalt antistof
• Patienter med tidligere klinisk signifikant metabolisk acidose (udelukkelse kun for patienter, der får alisertib oral opløsning)
• Større operation inden for 28 dage før første dosis alisertib eller vedvarende bivirkninger, der ikke er forbedret til National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) grad 1 eller bedre
• Patienter, der er på (eller vil have behov for) langvarig systemisk kortikosteroidbehandling under undersøgelsen bortset fra erstatningsdosis for binyrebarkinsufficiens
• Samtidige alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande, der efter investigators vurdering ville kontraindicere patientens deltagelse i det kliniske studie eller kræve samtidig anticancermedicin (f. aktiv eller ukontrolleret alvorlig infektion, kronisk aktiv hepatitis, immunkompromitteret, akut eller kronisk pancreatitis, ukontrolleret højt blodtryk, interstitiel lungesygdom)
• Patienter med aktiv, kendt, diagnosticeret eller mistænkt autoimmun sygdom. Patienter, der lider af vitiligo, type I diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun thyroiditis, som kun kræver thyreoideahormonerstatningsterapi, eller psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, kan tilmeldes
• Patienter diagnosticeret med aktiv interstitiel lungesygdom (ILD)/pneumonitis eller en historie med ILD/pneumonitis eller en anden tilstand, der kræver immunsuppressive doser af systemisk medicin såsom systemiske kortikosteroider eller absorberede topikale kortikosteroider (doser >= 10 mg/dag prednison eller tilsvarende) eller andre immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter administration af studielægemidlet. Inhalerede eller topiske kortikosteroider, binyreerstatningsdoser eller < 10 mg daglig prednison eller tilsvarende er tilladt
• Administration af enhver levende vaccine inden for 30 dage før første dosis af forsøgslægemidlet
• Ukontrolleret infektion med humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B-virus eller hepatitis C-virus, undtagen: Patienter med HIV, som har kontrolleret infektion (upåviselig virusmængde og CD4-tal over 350 celler/mm3 enten spontant eller på et stabilt antiviralt regime) er tilladt; Patienter med hepatitis B (HepBsAg+) virus, som har kontrolleret infektion (serum hepatitis B virus DNA PCR, der er under detektionsgrænsen OG modtager antiviral behandling for hepatitis B) er tilladt; Patienter, som er hepatitis C-virus-antistofpositive (HCV Ab+), som har kontrolleret infektion (upåviselig HCV-RNA ved PCR enten spontant eller som reaktion på et vellykket forudgående anti-HCV-behandlingsforløb) er tilladt
• Deltagelse i et andet terapeutisk klinisk forsøg