Alisertib a pembrolizumab pro léčbu pacientů s Rb-deficientním karcinomem dlaždicových buněk hlavy a krku

Kritéria pro zařazení:

• POUZE FÁZE II:
• Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza Rb-deficientního HNSCC, pro kterou není dostupná žádná standardní kurativní terapie

• HNSCC s deficitem Rb zahrnuje testování certifikované podle zákona CLIA (Clinical Laboratory Improvement Act), které potvrzuje jednu z následujících skutečností:

  • Lidský papilomavirus (HPV) pozitivní, jak je určeno kterýmkoli z následujících: p16 imunohistochemie (IHC), HPV ribonukleová kyselina (RNA) in situ hybridizace (ISH), RNAscope (messenger RNA [mRNA] ISH), deoxyribonukleová kyselina (DNA) ISH , DNA polymerázová řetězová reakce (PCR) nebo kvantitativní reverzní transkriptázová PCR (qRT PCR)
  • Žádná exprese proteinu Rb v nádoru, jak bylo stanoveno pomocí IHC
• Žádná předchozí léčba protilátkou anti-PD-1 (např. nivolumab, pembrolizumab, cemiplimab), stejně jako anti-PD L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 protilátkou nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zaměřeným Kostimulace T-buněk nebo dráhy imunitního kontrolního bodu

• Vhodné pro pembrolizumab v monoterapii:

  • Léčba první linie pro ty, jejichž nádory exprimují PD-L1 (kontrolní preferenční škála [CPS] >= 1)
  • Terapie první linie pro ty, kteří netolerují chemoterapii podle úsudku ošetřujícího lékaře
  • Jako druhá linie nebo vyšší linie terapie
• POUZE FÁZE I:
• Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza invazivní malignity solidního nádoru, pro kterou není dostupná standardní kurativní nebo život prodlužující terapie
• FÁZE I A FÁZE II:
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1500/mm^3 (během 22 dnů před první dávkou studovaného léku)
• Krevní destičky > 100 000/mm^3 (během 22 dnů před první dávkou studovaného léku)
• Hemoglobin (Hgb) > 9 g/dl (během 22 dnů před první dávkou studovaného léku). Hodnoty musí být získány bez potřeby myeloidního růstového faktoru nebo podpory transfuze krevních destiček do 14 dnů, nicméně růstový faktor erytrocytů je povolen podle publikovaných pokynů Americké společnosti pro klinickou onkologii (ASCO).
• Celkový bilirubin = < 1,5 x horní hranice normálu (ULN) (během 22 dnů před první dávkou studovaného léku)
• Sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT) (aspartátaminotransferáza [AST]) a sérová glutamátpyruváttransamináza (SGPT) (alaninaminotransferáza [ALT]) < 2,5 x ULN (během 22 dnů před první dávkou studovaného léku). AST a/nebo ALT může být až 5násobek ULN, pokud se známými jaterními uzlinami, nebo celkový 3násobek ULN s přímým bilirubinem =< ULN u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem
• Adekvátní renální funkce definovaná vypočtenou clearance kreatininu >= 30 ml/min (Cockcroft-Gaultův vzorec) (během 22 dnů před první dávkou studovaného léku)
• Měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze 1.1
• Před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí standardní péče, musí být udělen dobrovolný písemný souhlas s tím, že pacient může souhlas kdykoli odvolat, aniž by tím byla dotčena budoucí lékařská péče.
• Pacienti musí být schopni buď polykat enterosolventní tablety alisertibu, polykat formu perorálního roztoku alisertibu nebo podávat formu perorálního roztoku alisertibu pomocí vyživovací sondy, která končí v žaludku
• Ochota poskytnout krev a tkáň pro účely korelativního výzkumu

• Pacientky, které:

  • jsou postmenopauzální minimálně 1 rok před screeningovou návštěvou, NEBO
  • jsou chirurgicky sterilní, NEBO
  • Pokud jsou ve fertilním věku, souhlasit s tím, že budou praktikovat 1 vysoce účinnou metodu antikoncepce a 1 další účinnou (bariérovou) metodu současně, a to od podpisu informovaného souhlasu do 120 dnů po poslední dávce studovaného léku, NEBO
  • Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu (periodická abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody], vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce . Ženské a mužské kondomy by se neměly používat společně)

• Pacienti mužského pohlaví, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav postvasektomie), kteří:

  • souhlasit s používáním účinné bariérové ​​antikoncepce během celého studijního období léčby a až 120 po poslední dávce studovaného léku, NEBO
  • Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu (periodická abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody], vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce . Ženské a mužské kondomy by se neměly používat společně)

Kritéria vyloučení:

• Radiační terapie na více než 25 % kostní dřeně. Ozáření celé pánve se považuje za více než 25 %
• Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo orgánů
• Známé gastrointestinální (GI) onemocnění nebo GI postupy, které by mohly interferovat s perorální absorpcí nebo tolerancí alisertibu. Příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na částečnou gastrektomii, anamnézu operace tenkého střeva a celiakii
• Neschopnost polknout (nebo použít k podání vyživovací sondy) perorální léky nebo neschopnost či neochota splnit požadavky na podávání související s alisertibem

• Známá anamnéza syndromu nekontrolované spánkové apnoe a dalších stavů, které by mohly vést k nadměrné denní ospalosti, jako je těžká chronická obstrukční plicní nemoc; požadavek na doplňkový kyslík

  • Požadavek na konstantní podávání inhibitoru protonové pumpy, H2 antagonisty nebo pankreatických enzymů v průběhu studie. Přerušované užívání H2-antagonistů a antacidů (včetně karafátu) je povoleno pouze v rámci těchto pokynů:

    • H2 antagonisté až do D-1 a po podání dávky alisertibu
    • Antacidové přípravky do 2 hodin před podáním a po 2 hodinách po podání
    • Inhibitor protonové pumpy (PPI) je povolen až do D-5 první dávky alisertibu. PPI jsou po celou dobu studie zakázány
• Infarkt myokardu během 6 měsíců před zařazením do studie nebo srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA), nekontrolovaná angina pectoris, těžké nekontrolované ventrikulární arytmie nebo elektrokardiografický důkaz akutní ischemie nebo abnormality aktivního převodního systému. Před vstupem do studie musí zkoušející zdokumentovat jakoukoli abnormalitu elektrokardiogramu (EKG) při screeningu jako nerelevantní z lékařského hlediska
• Žena, která je těhotná nebo kojí. Potvrzení, že subjekt není těhotná, musí být potvrzeno negativním výsledkem těhotenského testu na beta-lidský choriový gonadotropin (beta-hCG) v moči nebo séru získaného během screeningu. Těhotenské testy nejsou vyžadovány u žen po menopauze nebo u chirurgicky sterilizovaných žen
• Pacientka, která má v úmyslu darovat vajíčka (vajíčka) v průběhu této studie nebo 120 dní po obdržení poslední dávky studovaného léku (léků)
• Pacienti mužského pohlaví, kteří mají v úmyslu darovat sperma v průběhu této studie nebo 120 dní po obdržení poslední dávky studovaného léku (léků)
• Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní nebo psychiatrické stavy, včetně nekontrolovaného diabetu, malabsorpce, resekce slinivky nebo horní části tenkého střeva, požadavek na pankreatické enzymy, jakýkoli stav, který by změnil absorpci perorálních léků v tenkém střevě, nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko související s účastí ve studii nebo podáváním hodnoceného produktu nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by to způsobilo, že pacient není vhodný pro zařazení do této studie
• Diagnostikována nebo léčena pro jinou invazivní malignitu do 2 let od zařazení, s výjimkou kompletní resekce bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, in situ malignity nebo nízkorizikového karcinomu prostaty po kurativní terapii
• Během 21 dnů před první dávkou alisertibu podstoupil jakoukoli protinádorovou léčbu včetně hodnocených látek
• Pacienti, kteří podstoupí radiochirurgii gama nožem kvůli mozkovým metastázám nebo ozáření celého mozku, jsou způsobilí, pokud byla radiochirurgie gama nožem dokončena > 2 týdny před zahájením léčby nebo bylo ozařování celého mozku provedeno > 4 týdny před zahájením léčby a jsou klinicky stabilní (nevyžadují steroidy nebo antiepileptika)
• Známá přecitlivělost na kteroukoli pomocnou látku enterosolventních tablet alisertibu nebo závažná reakce na jakoukoli lidskou monoklonální protilátku
• Pacienti s klinicky významnou metabolickou acidózou v anamnéze (vyloučení pouze pacientů užívajících alisertib perorální roztok)
• Velký chirurgický zákrok během 28 dnů před první dávkou alisertibu nebo přetrvávající nežádoucí účinky, které se nezlepšily na National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) stupeň 1 nebo lepší
• Pacienti, kteří jsou na (nebo budou vyžadovat) prodlouženou léčbu systémovými kortikosteroidy během studie s výjimkou náhradního dávkování pro adrenální insuficienci
• Současné závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy, které by podle úsudku zkoušejícího kontraindikovaly účast pacienta v klinické studii nebo vyžadovaly souběžné podávání protirakovinných léků (např. aktivní nebo nekontrolovaná závažná infekce, chronická aktivní hepatitida, imunokompromitovaná, akutní nebo chronická pankreatitida, nekontrolovaný vysoký krevní tlak, intersticiální plicní onemocnění)
• Pacienti s aktivním, známým, diagnostikovaným nebo suspektním autoimunitním onemocněním. Mohou být zařazeni pacienti trpící vitiligem, diabetes mellitus I. typu, reziduální hypotyreózou v důsledku autoimunitní tyreoiditidy vyžadující pouze substituční hormonální terapii štítné žlázy nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu
• Pacienti s diagnózou aktivní intersticiální plicní choroby (ILD)/pneumonitida nebo s ILD/pneumonitidou v anamnéze nebo jiným stavem vyžadujícím imunosupresivní dávky systémové medikace, jako jsou systémové kortikosteroidy nebo absorbované topické kortikosteroidy (dávky >= 10 mg/den prednison nebo ekvivalent) nebo jiné imunosupresivní léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Jsou povoleny inhalační nebo topické kortikosteroidy, adrenální substituční dávky nebo < 10 mg prednisonu denně nebo ekvivalent
• Podávání jakékoli živé vakcíny během 30 dnů před první dávkou studovaného léku
• Nekontrolovaná infekce virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy B nebo virem hepatitidy C, s výjimkou: pacientů s HIV, kteří mají kontrolovanou infekci (nedetekovatelná virová zátěž a počet CD4 nad 350 buněk/mm3 buď spontánně nebo na stabilním antivirovém režimu) jsou povoleno; Pacienti s virem hepatitidy B (HepBsAg+), kteří mají kontrolovanou infekci (sérová DNA PCR viru hepatitidy B, která je pod hranicí detekce A dostávají antivirovou léčbu hepatitidy B), jsou povoleni; Pacienti s pozitivními protilátkami proti viru hepatitidy C (HCV Ab +), kteří mají kontrolovanou infekci (nedetekovatelná HCV RNA pomocí PCR buď spontánně nebo jako odpověď na předchozí úspěšný průběh anti-HCV terapie), jsou povoleni
• Účast v další terapeutické klinické studii