Alisertib och Pembrolizumab för behandling av patienter med Rb-brist i huvud och nacke skivepitelcancer

Inklusionskriterier:

• ENDAST FAS II:
• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av Rb-defekt HNSCC för vilken ingen standardbehandling finns tillgänglig

• Rb-brist HNSCC inkluderar Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-certifierade tester som bekräftar något av följande:

  • Humant papillomvirus (HPV) positivt enligt något av följande: p16-immunhistokemi (IHC), HPV-ribonukleinsyra (RNA) in situ hybridisering (ISH), RNAscope (budbärar-RNA [mRNA] ISH), deoxiribonukleinsyra (DNA) ISH , DNA-polymeraskedjereaktion (PCR) eller kvantitativ PCR för omvänt transkriptas (qRT PCR)
  • Inget uttryck av Rb-protein i tumören enligt IHC
• Ingen tidigare behandling med en anti-PD-1-antikropp (t.ex. nivolumab, pembrolizumab, cemiplimab), såväl som anti-PD L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4-antikropp eller någon annan antikropp eller läkemedel som är specifikt inriktat på T-cellssamstimulering eller immunkontrollpunktsvägar

• Lämplig för pembrolizumab enskilt medel:

  • Frontlinjebehandling för dem vars tumörer uttrycker PD-L1 (Control Preference Scale [CPS] >= 1)
  • Frontlinjeterapi för dem som inte kan tolerera kemoterapi enligt den behandlande läkarens bedömning
  • Som andra linje eller högre linje av terapi
• ENDAST FAS I:
• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av en invasiv solid tumörmalignitet, för vilken ingen standard botande eller livsförlängande behandling finns tillgänglig
• FAS I OCH FAS II:
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på =< 2
• Absolut neutrofilantal (ANC) > 1500/mm^3 (inom 22 dagar före den första dosen av studieläkemedlet)
• Trombocyter > 100 000/mm^3 (inom 22 dagar före den första dosen av studieläkemedlet)
• Hemoglobin (Hgb) > 9 g/dL (inom 22 dagar före den första dosen av studieläkemedlet). Värden måste erhållas utan behov av myeloid tillväxtfaktor eller blodplättstransfusionsstöd inom 14 dagar, dock är erytrocyttillväxtfaktor tillåten enligt publicerade American Society of Clinical Oncology (ASCO) riktlinjer
• Totalt bilirubin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) (inom 22 dagar före den första dosen av studieläkemedlet)
• Serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas (SGOT) (aspartataminotransferas [AST]) och serumglutamatpyruvattransaminas (SGPT) (alaninaminotransferas [ALT]) < 2,5 x ULN (inom 22 dagar före den första dosen av studieläkemedlet). ASAT och/eller ALAT kan vara upp till 5 X ULN om med känd levermetod eller totalt 3 x ULN med direkt bilirubin =< ULN hos patienter med väldokumenterat Gilberts syndrom
• Adekvat njurfunktion definierad av beräknat kreatininclearance >= 30 ml/min (Cockcroft-Gault formel) (inom 22 dagar före den första dosen av studieläkemedlet)
• Mätbar sjukdom enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1
• Frivilligt skriftligt samtycke måste ges innan ett studierelaterat förfarande som inte ingår i standardvården utförs, med förutsättningen att samtycke kan dras tillbaka av patienten när som helst utan att det påverkar framtida medicinsk vård
• Patienterna måste antingen kunna svälja alisertib enterodragerade tabletter, svälja alisertib oral lösning eller administrera alisertib oral lösning via en sond som slutar i magsäcken
• Villig att tillhandahålla blod och vävnad för korrelativa forskningsändamål

• Kvinnliga patienter som:

  • Är postmenopausala i minst 1 år före screeningbesöket, ELLER
  • Är kirurgiskt sterila, ELLER
  • Om de är i fertil ålder, gå med på att använda 1 mycket effektiv preventivmetod och 1 ytterligare effektiv (barriär)metod samtidigt, från tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket till 120 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet, ELLER
  • Gå med på att utöva sann abstinens, när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil (periodisk avhållsamhet [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermisk, postovulationsmetoder], abstinens, endast spermiedödande medel och amenorré är inte acceptabla preventivmedelsmetoder . Kondomer för kvinnor och män ska inte användas tillsammans)

• Manliga patienter, även om de är kirurgiskt steriliserade (d.v.s. status postvasektomi), som:

  • Gå med på att använda effektiv barriärpreventivmedel under hela studiens behandlingsperiod och upp till 120 efter den sista dosen av studieläkemedlet, ELLER
  • Gå med på att utöva sann abstinens, när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil (periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska, postovulationsmetoder], abstinens, endast spermiedödande medel och amenorré är inte acceptabla preventivmetoder . Kondomer för kvinnor och män ska inte användas tillsammans)

Exklusions kriterier:

• Strålbehandling till mer än 25 % av benmärgen. Hela bäckenstrålningen anses vara över 25 %
• Tidigare allogen benmärgs- eller organtransplantation
• Känd gastrointestinal (GI) sjukdom eller GI-procedurer som kan störa den orala absorptionen eller toleransen av alisertib. Exempel inkluderar, men är inte begränsade till partiell gastrectomy, historia av tunntarmskirurgi och celiaki
• Oförmåga att svälja (eller använda en sond för att administrera) oral medicin eller oförmåga eller ovilja att följa administreringskraven relaterade till alisertib

• Känd historia av okontrollerat sömnapnésyndrom och andra tillstånd som kan resultera i överdriven sömnighet under dagtid, såsom allvarlig kronisk obstruktiv lungsjukdom; behov av extra syre

  • Krav på konstant administrering av protonpumpshämmare, H2-antagonist eller pankreasenzymer under hela studien. Intermittent användning av H2-antagonister och antacida (inklusive karafat) är endast tillåten enligt dessa riktlinjer:

    • H2-antagonister tills D-1 och efter dosering av alisertib är klar
    • Antacida formuleringar tills 2 timmar före användning och efter 2 timmar efter dosering
    • Protonpumpshämmare (PPI) tillåts fram till D-5 av den första alisertibdosen. PPI är förbjudna under hela studien
• Hjärtinfarkt inom 6 månader före inskrivning eller har New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV hjärtsvikt, okontrollerad angina, allvarliga okontrollerade ventrikulära arytmier eller elektrokardiografiska tecken på akut ischemi eller avvikelser i aktivt ledningssystem. Innan studien påbörjas måste eventuella elektrokardiogram (EKG) avvikelser vid screening dokumenteras av utredaren som inte medicinskt relevant
• Kvinnlig försöksperson som är gravid eller ammar. Bekräftelse på att försökspersonen inte är gravid måste fastställas genom ett negativt urin- eller serumbeta-humant koriongonadotropin (beta-hCG) graviditetstestresultat som erhållits under screening. Graviditetstest krävs inte för postmenopausala eller kirurgiskt steriliserade kvinnor
• Kvinnlig patient som har för avsikt att donera ägg (ägg) under studiens gång eller 120 dagar efter att ha fått sin sista dos av studieläkemedlet.
• Manliga patienter som har för avsikt att donera spermier under studiens gång eller 120 dagar efter att de fått sin sista dos av studieläkemedlet.
• Andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd, inklusive okontrollerad diabetes, malabsorption, resektion av bukspottkörteln eller övre tunntarmen, behov av pankreasenzymer, alla tillstånd som skulle ändra tunntarmens absorption av orala mediciner eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippas med studiedeltagande eller prövningsproduktadministration eller kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för att delta i denna studie
• Diagnostiserats eller behandlats för annan invasiv malignitet inom 2 år efter inskrivningen, med undantag för fullständig resektion av basalcellscancer eller skivepitelcancer i huden, en in situ malignitet eller lågriskprostatacancer efter kurativ terapi
• Har fått någon anti-cancerbehandling inklusive prövningsmedel inom 21 dagar före första dosen av alisertib
• Patienter som genomgår strålkirurgi med gammakniv för hjärnmetastaser eller strålning från hela hjärnan är berättigade om strålkirurgin med gammakniv genomfördes > 2 veckor innan behandlingen påbörjades eller strålning av hela hjärnan utfördes > 4 veckor innan behandlingen påbörjas och är kliniskt stabila (som inte kräver steroider) eller antiepileptika)
• Känd överkänslighet mot något av hjälpämnena i alisertib enterodragerade tabletter eller allvarlig reaktion mot någon human monoklonal antikropp
• Patienter med tidigare kliniskt signifikant metabol acidos i anamnesen (uteslutning endast för patienter som får alisertib oral lösning)
• Stor operation inom 28 dagar före första dosen av alisertib eller kvarstående biverkningar som inte har förbättrats till National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) grad 1 eller bättre
• Patienter som står på (eller kommer att behöva) långvarig systemisk kortikosteroidbehandling under studien förutom ersättningsdosering för binjurebarksvikt
• Samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle kontraindicera patientens deltagande i den kliniska studien eller kräva samtidiga läkemedel mot cancer (t.ex. aktiv eller okontrollerad allvarlig infektion, kronisk aktiv hepatit, nedsatt immunförsvar, akut eller kronisk pankreatit, okontrollerat högt blodtryck, interstitiell lungsjukdom)
• Patienter med aktiv, känd, diagnostiserad eller misstänkt autoimmun sjukdom. Patienter som lider av vitiligo, typ I-diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmun tyreoidit som endast kräver sköldkörtelhormonersättningsterapi eller psoriasis som inte kräver systemisk behandling kan inskrivas
• Patienter som diagnostiserats med aktiv interstitiell lungsjukdom (ILD)/pneumonit eller en historia av ILD/pneumonit eller annat tillstånd som kräver immunsuppressiva doser av systemisk medicinering såsom systemiska kortikosteroider eller absorberade topikala kortikosteroider (doser >= 10 mg/dag prednison eller motsvarande) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter administrering av studieläkemedlet. Inhalerade eller topikala kortikosteroider, binjuresersättningsdoser eller < 10 mg dagligen prednison eller motsvarande är tillåtna
• Administrering av något levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet
• Okontrollerad infektion med humant immunbristvirus (HIV), hepatit B-virus eller hepatit C-virus, förutom: Patienter med HIV som har kontrollerad infektion (odetekterbar virusmängd och CD4-antal över 350 celler/mm3, antingen spontant eller på en stabil antiviral regim) är tillåtet; Patienter med hepatit B (HepBsAg+) virus som har kontrollerad infektion (serum hepatit B virus DNA PCR som ligger under detektionsgränsen OCH som får antiviral behandling för hepatit B) är tillåtna; Patienter som är hepatit C-virus antikroppspositiva (HCV Ab+) som har kontrollerad infektion (odetekterbart HCV RNA genom PCR, antingen spontant eller som svar på en framgångsrik tidigare behandling mot HCV) tillåts
• Deltar i en annan terapeutisk klinisk prövning