Alisertib y pembrolizumab para el tratamiento de pacientes con cáncer de células escamosas de cabeza y cuello con deficiencia de Rb

Criterios de inclusión:

• SOLO FASE II:
• Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de HNSCC con deficiencia de Rb para el cual no se dispone de una terapia curativa estándar

• El HNSCC deficiente en Rb incluye pruebas certificadas por la Ley de mejora de laboratorios clínicos (CLIA) que confirman uno de los siguientes:

  • Virus del papiloma humano (VPH) positivo según lo determinado por cualquiera de los siguientes: inmunohistoquímica p16 (IHC), ácido ribonucleico (ARN) del VPH hibridación in situ (ISH), RNAscope (ARN mensajero [ARNm] ISH), ácido desoxirribonucleico (ADN) ISH , reacción en cadena de la ADN polimerasa (PCR) o PCR de transcriptasa inversa cuantitativa (qRT PCR)
  • Sin expresión de proteína Rb en ​​el tumor según lo determinado por IHC
• Sin tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1 (p. ej., nivolumab, pembrolizumab, cemiplimab), así como anticuerpos anti-PD L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente Coestimulación de células T o vías de puntos de control inmunitarios

• Apropiado para pembrolizumab como agente único:

  • Terapia de primera línea para aquellos cuyos tumores expresan PD-L1 (Escala de preferencia de control [CPS] >= 1)
  • Terapia de primera línea para aquellos que no pueden tolerar la quimioterapia según el criterio del médico tratante
  • Como segunda línea o mayor línea de terapia
• SOLO FASE I:
• Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de un tumor maligno sólido invasivo, para el cual no se dispone de una terapia curativa o de prolongación de la vida estándar
• FASE I Y FASE II:
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de =< 2
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1500/mm^3 (dentro de los 22 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio)
• Plaquetas > 100 000/mm^3 (dentro de los 22 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio)
• Hemoglobina (Hgb) > 9 g/dL (dentro de los 22 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio). Los valores deben obtenerse sin necesidad de factor de crecimiento mieloide o soporte de transfusión de plaquetas dentro de los 14 días; sin embargo, el factor de crecimiento de eritrocitos está permitido según las pautas publicadas por la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO).
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal (LSN) (dentro de los 22 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio)
• Transaminasa glutámico-oxaloacética sérica (SGOT) (aspartato aminotransferasa [AST]) y glutamato piruvato transaminasa sérica (SGPT) (alanina aminotransferasa [ALT]) < 2,5 x ULN (dentro de los 22 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio). AST y/o ALT pueden ser de hasta 5 X ULN si hay metástasis hepáticas conocidas o un total de 3 x ULN con bilirrubina directa = < ULN en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado
• Función renal adecuada definida por el aclaramiento de creatinina calculado >= 30 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault) (dentro de los 22 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio)
• Enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1
• Se debe dar el consentimiento voluntario por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no sea parte del estándar de atención, en el entendimiento de que el paciente puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.
• Los pacientes deben poder tragar los comprimidos con cubierta entérica de alisertib, tragar la formulación de la solución oral de alisertib o administrar la formulación de la solución oral de alisertib a través de una sonda de alimentación que termina en el estómago.
• Dispuesto a proporcionar sangre y tejido para fines de investigación correlativos.

• Pacientes mujeres que:

  • Son posmenopáusicas durante al menos 1 año antes de la visita de selección, O
  • Son estériles quirúrgicamente, O
  • Si están en edad fértil, aceptar practicar 1 método anticonceptivo altamente eficaz y 1 método adicional eficaz (barrera) al mismo tiempo, desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio, O
  • Acepte practicar la verdadera abstinencia, cuando esto esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto (la abstinencia periódica [p. ej., métodos calendario, ovulación, sintotérmicos, posovulación], la abstinencia, los espermicidas únicamente y la amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables . Los condones femenino y masculino no deben usarse juntos)

• Pacientes masculinos, incluso esterilizados quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), que:

  • Aceptar practicar métodos anticonceptivos de barrera efectivos durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio, O
  • Estar de acuerdo en practicar la verdadera abstinencia, cuando esto esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto (la abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, sintotérmico, métodos posovulación], la abstinencia, los espermicidas únicamente y la amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables . Los condones femenino y masculino no deben usarse juntos)

Criterio de exclusión:

• Radioterapia a más del 25% de la médula ósea. Se considera que la radiación pélvica total supera el 25%
• Trasplante alogénico previo de médula ósea u órgano
• Enfermedad gastrointestinal (GI) conocida o procedimientos GI que podrían interferir con la absorción oral o la tolerancia de alisertib. Los ejemplos incluyen, entre otros, gastrectomía parcial, antecedentes de cirugía del intestino delgado y enfermedad celíaca.
• Incapacidad para tragar (o usar una sonda de alimentación para administrar) medicación oral o incapacidad o falta de voluntad para cumplir con los requisitos de administración relacionados con alisertib

• Antecedentes conocidos de síndrome de apnea del sueño no controlado y otras afecciones que podrían provocar somnolencia diurna excesiva, como enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave; requerimiento de oxígeno suplementario

  • Requerimiento de administración constante de inhibidor de la bomba de protones, antagonista H2 o enzimas pancreáticas durante todo el estudio. El uso intermitente de antagonistas H2 y antiácidos (incluido el carafato) solo está permitido dentro de las siguientes pautas:

    • Antagonistas H2 hasta D-1 y después de la dosificación de alisertib
    • Formulaciones antiácidas hasta 2 horas antes de hacerlo y después de 2 horas después de la dosificación
    • El inhibidor de la bomba de protones (IBP) está permitido hasta el D-5 de la primera dosis de alisertib. Los IBP están prohibidos durante todo el estudio.
• Infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción o tiene insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), angina no controlada, arritmias ventriculares graves no controladas o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o anomalías activas del sistema de conducción. Antes de ingresar al estudio, el investigador debe documentar cualquier anormalidad en el electrocardiograma (ECG) en la selección como no médicamente relevante.
• Sujeto femenino que está embarazada o amamantando. La confirmación de que el sujeto no está embarazada debe establecerse mediante un resultado negativo en la prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana beta (beta-hCG) en orina o suero obtenido durante la selección. No se requiere prueba de embarazo para mujeres posmenopáusicas o esterilizadas quirúrgicamente
• Paciente mujer que tiene la intención de donar óvulos (óvulos) durante el curso de este estudio o 120 días después de recibir su última dosis de los medicamentos del estudio
• Pacientes masculinos que tengan la intención de donar esperma durante el curso de este estudio o 120 días después de recibir su última dosis de los medicamentos del estudio
• Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave, incluida la diabetes no controlada, malabsorción, resección del páncreas o del intestino delgado superior, necesidad de enzimas pancreáticas, cualquier afección que modifique la absorción de medicamentos orales en el intestino delgado o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o puede interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el paciente no fuera apropiado para participar en este estudio
• Diagnosticado o tratado por otra neoplasia maligna invasiva dentro de los 2 años posteriores a la inscripción, con la excepción de la resección completa de carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas de la piel, una neoplasia maligna in situ o cáncer de próstata de bajo riesgo después de la terapia curativa
• Ha recibido algún tratamiento contra el cáncer, incluidos los agentes en investigación, dentro de los 21 días anteriores a la primera dosis de alisertib
• Los pacientes que reciben radiocirugía con bisturí de rayos gamma para metástasis cerebrales o radiación en todo el cerebro son elegibles si la radiocirugía con bisturí de rayos gamma se completó > 2 semanas antes de comenzar el tratamiento o se realizó radiación en todo el cerebro > 4 semanas antes de comenzar el tratamiento, y están clínicamente estables (no requieren esteroides). o medicamentos antiepilépticos)
• Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los excipientes de los comprimidos con cubierta entérica de alisertib o reacción grave a cualquier anticuerpo monoclonal humano
• Pacientes con antecedentes de acidosis metabólica clínicamente significativa (exclusión solo para pacientes que reciben solución oral de alisertib)
• Cirugía mayor dentro de los 28 días previos a la primera dosis de alisertib o efectos secundarios persistentes que no han mejorado al Instituto Nacional del Cáncer - Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (NCI-CTCAE) grado 1 o mejor
• Pacientes que reciben (o requerirán) un tratamiento prolongado con corticosteroides sistémicos durante el estudio, excepto la dosis de reemplazo para la insuficiencia suprarrenal
• Afecciones médicas graves y/o no controladas concurrentes que, a juicio del investigador, contraindicarían la participación del paciente en el estudio clínico o requerirían fármacos anticancerosos concomitantes (p. infección grave activa o no controlada, hepatitis activa crónica, inmunocompromiso, pancreatitis aguda o crónica, presión arterial alta no controlada, enfermedad pulmonar intersticial)
• Pacientes con enfermedad autoinmune activa, conocida, diagnosticada o sospechada. Se pueden inscribir pacientes con vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a tiroiditis autoinmune que solo requieren terapia de reemplazo de hormona tiroidea o psoriasis que no requiere tratamiento sistémico.
• Pacientes diagnosticados con enfermedad pulmonar intersticial activa (EPI)/neumonitis o antecedentes de EPI/neumonitis u otra afección que requiera dosis inmunosupresoras de medicación sistémica como corticosteroides sistémicos o corticosteroides tópicos absorbidos (dosis >= 10 mg/día de prednisona o equivalente) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Se permiten corticosteroides inhalados o tópicos, dosis de reemplazo suprarrenal o < 10 mg diarios de prednisona o equivalente
• Administración de cualquier vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Infección no controlada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C, a excepción de: Los pacientes con VIH que tienen una infección controlada (carga viral indetectable y recuento de CD4 superior a 350 células/mm3, ya sea de forma espontánea o con un régimen antiviral estable) son permitido; Se permiten pacientes con el virus de la hepatitis B (HepBsAg+) que tienen una infección controlada (PCR de ADN del virus de la hepatitis B en suero que está por debajo del límite de detección Y reciben terapia antiviral para la hepatitis B); Los pacientes con anticuerpos contra el virus de la hepatitis C positivos (HCV Ab +) que tienen una infección controlada (ARN del VHC indetectable por PCR, ya sea de forma espontánea o en respuesta a un curso previo exitoso de terapia anti-VHC) están permitidos.
• Participar en otro ensayo clínico terapéutico