Alisertib og Pembrolizumab for behandling av pasienter med Rb-mangel i hode og nakke plateepitelkreft

Inklusjonskriterier:

• KUN FASE II:
• Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av Rb-mangelfull HNSCC som ingen standard kurativ terapi er tilgjengelig for

• Rb mangelfull HNSCC inkluderer Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-sertifisert testing som bekrefter ett av følgende:

  • Humant papillomavirus (HPV) positivt som bestemt av ett av følgende: p16 immunhistokjemi (IHC), HPV ribonukleinsyre (RNA) in situ hybridisering (ISH), RNAscope (messenger RNA [mRNA] ISH), deoksyribonukleinsyre (DNA) ISH , DNA-polymerasekjedereaksjon (PCR), eller kvantitativ revers transkriptase PCR (qRT PCR)
  • Ingen Rb-proteinekspresjon i svulsten bestemt av IHC
• Ingen tidligere behandling med et anti-PD-1-antistoff (f.eks. nivolumab, pembrolizumab, cemiplimab), så vel som anti-PD L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4-antistoff eller andre antistoffer eller legemidler som er spesifikt målrettet mot T-celle co-stimulering eller immunsjekkpunktveier

• Egnet for enkeltmiddel pembrolizumab:

  • Frontlinjebehandling for de hvis svulster uttrykker PD-L1 (kontrollpreferanseskala [CPS] >= 1)
  • Frontlinjeterapi for de som ikke tåler kjemoterapi etter den behandlende legens vurdering
  • Som andre linje eller større terapilinje
• KUN FASE I:
• Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av en invasiv solid tumor malignitet, som ingen standard kurativ eller livsforlengende behandling er tilgjengelig for
• FASE I OG FASE II:
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på =< 2
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) > 1500/mm^3 (innen 22 dager før første dose av studiemedikamentet)
• Blodplater > 100 000/mm^3 (innen 22 dager før første dose studiemedisin)
• Hemoglobin (Hgb) > 9 g/dL (innen 22 dager før første dose av studiemedikamentet). Verdier må oppnås uten behov for myeloide vekstfaktor eller blodplatetransfusjonsstøtte innen 14 dager, men erytrocyttvekstfaktor er tillatt i henhold til publiserte retningslinjer fra American Society of Clinical Oncology (ASCO).
• Totalt bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) (innen 22 dager før den første dosen av studiemedikamentet)
• Serumglutamin-oksaloeddiksyretransaminase (SGOT) (aspartataminotransferase [AST]) og serumglutamatpyruvattransaminase (SGPT) (alaninaminotransferase [ALT]) < 2,5 x ULN (innen 22 dager før første dose av studiemedikamentet). ASAT og/eller ALAT kan være opptil 5 X ULN hvis med kjent levermets eller totalt 3 x ULN med direkte bilirubin =< ULN hos pasienter med veldokumentert Gilbert syndrom
• Tilstrekkelig nyrefunksjon som definert ved beregnet kreatininclearance >= 30 ml/min (Cockcroft-Gault-formel) (innen 22 dager før den første dosen av studiemedikamentet)
• Målbar sykdom i henhold til responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) versjon 1.1
• Frivillig skriftlig samtykke må gis før gjennomføring av en studierelatert prosedyre som ikke er en del av standardbehandling, med den forståelse at samtykke kan trekkes tilbake av pasienten når som helst uten at det påvirker fremtidig medisinsk behandling
• Pasienter må enten kunne svelge alisertib enterisk belagte tabletter, svelge alisertib oral oppløsning eller administrere alisertib oral oppløsning via en ernæringssonde som ender i magen.
• Villig til å gi blod og vev til korrelative forskningsformål

• Kvinnelige pasienter som:

  • Er postmenopausale i minst 1 år før screeningbesøket, ELLER
  • Er kirurgisk sterile, ELLER
  • Hvis de er i fertil alder, godta å praktisere 1 svært effektiv prevensjonsmetode og 1 ekstra effektiv (barriere) metode samtidig, fra tidspunktet for undertegning av informert samtykke til 120 dager etter siste dose av studiemedikamentet, ELLER
  • Godta å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til forsøkspersonen (Periodisk avholdenhet [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, postovulasjonsmetoder], abstinenser, kun sæddrepende midler og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder . Kondomer for kvinner og menn bør ikke brukes sammen)

• Mannlige pasienter, selv om de er kirurgisk sterilisert (dvs. status postvasektomi), som:

  • Godta å praktisere effektiv barriereprevensjon under hele studiebehandlingsperioden og til 120 etter siste dose av studiemedikamentet, ELLER
  • Godta å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til forsøkspersonen (Periodisk avholdenhet [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, postovulasjonsmetoder], abstinenser, kun spermicider og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder . Kondomer for kvinner og menn bør ikke brukes sammen)

Ekskluderingskriterier:

• Strålebehandling til mer enn 25 % av benmargen. Hele bekkenstrålingen anses å være over 25 %
• Tidligere allogen benmargs- eller organtransplantasjon
• Kjent gastrointestinal (GI) sykdom eller GI-prosedyrer som kan forstyrre oral absorpsjon eller toleranse av alisertib. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til delvis gastrektomi, historie med tynntarmskirurgi og cøliaki
• Manglende evne til å svelge (eller bruke en sonde til å administrere) oral medisin eller manglende evne eller vilje til å overholde administrasjonskravene knyttet til alisertib

• Kjent historie med ukontrollert søvnapnésyndrom og andre tilstander som kan resultere i overdreven søvnighet på dagtid, for eksempel alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom; behov for ekstra oksygen

  • Krav om konstant administrering av protonpumpehemmer, H2-antagonist eller pankreasenzymer gjennom hele studien. Periodisk bruk av H2-antagonister og antacida (inkludert karafat) er kun tillatt innenfor disse retningslinjene:

    • H2-antagonister inntil D-1 og etter dosering av alisertib er utført
    • Syrenøytraliserende formuleringer inntil 2 timer før bruk og etter 2 timer etter dosering
    • Protonpumpehemmer (PPI) er tillatt inntil D-5 av første alisertib-dose. PPI er forbudt gjennom hele studien
• Hjerteinfarkt innen 6 måneder før påmelding eller har New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvikt, ukontrollert angina, alvorlige ukontrollerte ventrikulære arytmier eller elektrokardiografiske tegn på akutt iskemi eller unormalt aktivt ledningssystem. Før studiestart må enhver elektrokardiogram (EKG) abnormitet ved screening dokumenteres av utrederen som ikke medisinsk relevant
• Kvinne som er gravid eller ammer. Bekreftelse på at forsøkspersonen ikke er gravid må fastslås ved et negativt resultat av urin- eller serum beta-humant koriongonadotropin (beta-hCG) graviditetstest oppnådd under screening. Graviditetstesting er ikke nødvendig for postmenopausale eller kirurgisk steriliserte kvinner
• Kvinnelige pasienter som har til hensikt å donere egg (egg) i løpet av denne studien eller 120 dager etter å ha mottatt sin siste dose av studiemedikament(er)
• Mannlige pasienter som har til hensikt å donere sæd i løpet av denne studien eller 120 dager etter å ha mottatt sin siste dose av studiemedikament(er)
• Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske eller psykiatriske tilstander, inkludert ukontrollert diabetes, malabsorpsjon, reseksjon av bukspyttkjertelen eller øvre tynntarm, behov for bukspyttkjertelenzymer, enhver tilstand som vil endre tynntarmsabsorpsjonen av orale medisiner, eller laboratorieavvik som kan øke risikoen assosiert med studiedeltakelse eller administrasjon av undersøkelsesprodukt eller kan forstyrre tolkningen av studieresultater og, etter etterforskerens vurdering, vil gjøre pasienten upassende for å delta i denne studien
• Diagnostisert eller behandlet for en annen invasiv malignitet innen 2 år etter registrering, med unntak av fullstendig reseksjon av basalcellekarsinom eller plateepitelkarsinom i huden, en in situ malignitet eller lavrisiko prostatakreft etter kurativ terapi
• Har mottatt kreftbehandling inkludert undersøkelsesmidler innen 21 dager før første dose med alisertib
• Pasienter som får gammaknivstrålekirurgi for hjernemetastaser eller helhjernestråling er kvalifisert dersom gammaknivstrålekirurgi ble fullført > 2 uker før behandlingsstart eller helhjernestråling ble utført > 4 uker før behandlingsstart, og er klinisk stabile (krever ikke steroider) eller antiepileptika)
• Kjent overfølsomhet overfor noen av hjelpestoffene i alisertib enterodrasjerte tabletter eller alvorlig reaksjon på ethvert humant monoklonalt antistoff
• Pasienter med tidligere klinisk signifikant metabolsk acidose (ekskludering kun for pasienter som får alisertib mikstur)
• Større operasjon innen 28 dager før første dose med alisertib eller vedvarende bivirkninger som ikke har forbedret seg til National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) grad 1 eller bedre
• Pasienter som er på (eller vil trenge) langvarig systemisk kortikosteroidbehandling under studien bortsett fra erstatningsdosering for binyrebarksvikt
• Samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander som etter etterforskerens vurdering vil kontraindisere pasientdeltagelse i den kliniske studien eller kreve samtidig kreftmedisin (f. aktiv eller ukontrollert alvorlig infeksjon, kronisk aktiv hepatitt, immunkompromittert, akutt eller kronisk pankreatitt, ukontrollert høyt blodtrykk, interstitiell lungesykdom)
• Pasienter med aktiv, kjent, diagnostisert eller mistenkt autoimmun sykdom. Pasienter som lider av vitiligo, type I diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tyreoiditt som kun krever tyreoideahormonerstatningsterapi, eller psoriasis som ikke krever systemisk behandling, kan registreres
• Pasienter diagnostisert med aktiv interstitiell lungesykdom (ILD)/pneumonitt eller en historie med ILD/pneumonitt eller en annen tilstand som krever immunsuppressive doser av systemisk medisin som systemiske kortikosteroider eller absorberte topikale kortikosteroider (doser >= 10 mg/dag prednison eller tilsvarende) eller andre immundempende medisiner innen 14 dager etter administrering av studiemedisin. Inhalerte eller aktuelle kortikosteroider, binyrerstatningsdoser eller < 10 mg daglig prednison eller tilsvarende er tillatt
• Administrering av levende vaksine innen 30 dager før første dose av studiemedikamentet
• Ukontrollert infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B-virus eller hepatitt C-virus, med unntak av: Pasienter med HIV som har kontrollert infeksjon (upåviselig virusmengde og CD4-tall over 350 celler/mm3 enten spontant eller på et stabilt antiviralt regime) er tillatt; Pasienter med hepatitt B (HepBsAg+) virus som har kontrollert infeksjon (serum hepatitt B virus DNA PCR som er under deteksjonsgrensen OG mottar antiviral behandling for hepatitt B) er tillatt; Pasienter som er hepatitt C-virus-antistoffpositive (HCV Ab+) som har kontrollert infeksjon (upåviselig HCV-RNA ved PCR enten spontant eller som respons på en vellykket tidligere kur med anti-HCV-behandling) er tillatt
• Deltar i en annen terapeutisk klinisk studie