Alisertib en Pembrolizumab voor de behandeling van patiënten met Rb-deficiënte hoofd-hals plaveiselcelkanker

Inclusiecriteria:

• ALLEEN FASE II:
• Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van Rb-deficiënt HNSCC waarvoor geen standaard curatieve therapie beschikbaar is

• Rb-deficiënte HNSCC omvat door de Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) gecertificeerde tests die een van de volgende bevestigen:

  • Humaan papillomavirus (HPV) positief zoals bepaald door een van de volgende: p16 immunohistochemie (IHC), HPV ribonucleïnezuur (RNA) in situ hybridisatie (ISH), RNAscope (messenger RNA [mRNA] ISH), deoxyribonucleïnezuur (DNA) ISH , DNA-polymerasekettingreactie (PCR) of kwantitatieve reverse transcriptase-PCR (qRT-PCR)
  • Geen Rb-eiwitexpressie in de tumor zoals bepaald door IHC
• Geen eerdere behandeling met een anti-PD-1-antilichaam (bijv. nivolumab, pembrolizumab, cemiplimab), evenals anti-PD L1-, anti-PD-L2-, anti-CTLA-4-antilichaam of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op T-cel co-stimulatie of immuuncontrolepuntroutes

• Geschikt voor pembrolizumab als monotherapie:

  • Eerstelijnstherapie voor degenen bij wie de tumoren PD-L1 tot expressie brengen (Control Preference Scale [CPS] >= 1)
  • Eerstelijnstherapie voor diegenen die chemotherapie niet kunnen verdragen volgens het oordeel van de behandelend arts
  • Als tweede lijn of hogere lijn van therapie
• ALLEEN FASE I:
• Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van een invasieve maligniteit van een solide tumor, waarvoor geen standaard curatieve of levensverlengende therapie beschikbaar is
• FASE I EN FASE II:
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van =< 2
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1500/mm^3 (binnen 22 dagen vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel)
• Bloedplaatjes > 100.000/mm^3 (binnen 22 dagen vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel)
• Hemoglobine (Hgb) > 9 g/dL (binnen 22 dagen vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel). Waarden moeten binnen 14 dagen worden verkregen zonder ondersteuning van myeloïde groeifactor of bloedplaatjestransfusie, maar erytrocytengroeifactor is toegestaan ​​volgens de gepubliceerde richtlijnen van de American Society of Clinical Oncology (ASCO)
• Totaal bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (binnen 22 dagen vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel)
• Serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase (SGOT) (aspartaataminotransferase [AST]) en serumglutamaatpyruvaattransaminase (SGPT) (alanineaminotransferase [ALT]) < 2,5 x ULN (binnen 22 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel). ASAT en/of ALAT kan oplopen tot 5 x ULN indien met bekende levermets of totaal 3 x ULN met direct bilirubine =< ULN bij patiënten met goed gedocumenteerd syndroom van Gilbert
• Adequate nierfunctie zoals gedefinieerd door berekende creatinineklaring >= 30 ml/min (Cockcroft-Gault-formule) (binnen 22 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel)
• Meetbare ziekte volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie 1.1
• Vrijwillige schriftelijke toestemming moet worden gegeven vóór uitvoering van een studiegerelateerde procedure die geen deel uitmaakt van de standaardzorg, met dien verstande dat toestemming op elk moment door de patiënt kan worden ingetrokken zonder afbreuk te doen aan toekomstige medische zorg
• Patiënten moeten in staat zijn om alisertib maagsapresistente tabletten door te slikken, de formulering van alisertib orale oplossing door te slikken of de formulering van alisertib orale oplossing toe te dienen via een voedingssonde die in de maag eindigt
• Bereid om bloed en weefsel te verstrekken voor correlatieve onderzoeksdoeleinden

• Vrouwelijke patiënten die:

  • Postmenopauzaal zijn gedurende ten minste 1 jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek, OF
  • Zijn chirurgisch steriel, OF
  • Als ze in de vruchtbare leeftijd zijn, ga ermee akkoord om tegelijkertijd 1 zeer effectieve anticonceptiemethode en 1 extra effectieve (barrière)methode toe te passen, vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 120 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, OF
  • Ga ermee akkoord om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon (periodieke onthouding [bijv. Kalender, ovulatie, symptothermische, postovulatiemethoden], onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden . Vrouwen- en mannencondooms mogen niet samen worden gebruikt)

• Mannelijke patiënten, zelfs indien chirurgisch gesteriliseerd (d.w.z. status na vasectomie), die:

  • Akkoord gaan om effectieve barrière-anticonceptie toe te passen gedurende de gehele behandelperiode van het onderzoek en tot 120 na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, OF
  • Ga ermee akkoord om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon (periodieke onthouding [bijv. Kalender, ovulatie, symptothermische, postovulatiemethoden], onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden . Vrouwen- en mannencondooms mogen niet samen worden gebruikt)

Uitsluitingscriteria:

• Bestralingstherapie tot meer dan 25% van het beenmerg. Totale bekkenbestraling wordt beschouwd als meer dan 25%
• Eerdere allogene beenmerg- of orgaantransplantatie
• Bekende gastro-intestinale (GI) ziekte of GI-procedures die de orale absorptie of tolerantie van alisertib kunnen verstoren. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, gedeeltelijke gastrectomie, voorgeschiedenis van operaties aan de dunne darm en coeliakie
• Onvermogen om orale medicatie te slikken (of een voedingssonde te gebruiken om toe te dienen) of onvermogen of onwil om te voldoen aan de toedieningsvereisten met betrekking tot alisertib

• Bekende geschiedenis van ongecontroleerd slaapapneusyndroom en andere aandoeningen die kunnen leiden tot overmatige slaperigheid overdag, zoals ernstige chronische obstructieve longziekte; behoefte aan extra zuurstof

  • Vereiste voor constante toediening van protonpompremmer, H2-antagonist of pancreasenzymen gedurende het onderzoek. Het intermitterend gebruik van H2-antagonisten en antacida (inclusief karafaat) is alleen toegestaan ​​binnen deze richtlijnen:

    • H2-antagonisten tot D-1 en nadat de dosering van alisertib is voltooid
    • Antacida-formuleringen tot 2 uur voor gebruik en na 2 uur na toediening
    • Protonpompremmer (PPI) is toegestaan ​​tot D-5 van de eerste dosis alisertib. PPI's zijn tijdens het onderzoek verboden
• Myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving of heeft New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV hartfalen, ongecontroleerde angina pectoris, ernstige ongecontroleerde ventriculaire aritmieën, of elektrocardiografisch bewijs van acute ischemie of afwijkingen van het actieve geleidingssysteem. Voorafgaand aan deelname aan het onderzoek moet elke afwijking van het elektrocardiogram (ECG) bij de screening door de onderzoeker worden gedocumenteerd als niet medisch relevant
• Vrouwelijke proefpersoon die zwanger is of borstvoeding geeft. Bevestiging dat de proefpersoon niet zwanger is, moet worden vastgesteld door een negatief urine- of serum-bèta-humaan choriongonadotrofine (bèta-hCG)-zwangerschapstestresultaat verkregen tijdens de screening. Zwangerschapstesten zijn niet vereist voor postmenopauzale of chirurgisch gesteriliseerde vrouwen
• Vrouwelijke patiënt die van plan is eicellen (eicellen) te doneren in de loop van dit onderzoek of 120 dagen na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en)
• Mannelijke patiënten die van plan zijn sperma te doneren in de loop van dit onderzoek of 120 dagen na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en)
• Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoeningen, waaronder ongecontroleerde diabetes, malabsorptie, resectie van de alvleesklier of bovenste dunne darm, behoefte aan pancreasenzymen, elke aandoening die de opname van orale medicatie in de dunne darm zou wijzigen, of laboratoriumafwijkingen die het risico kunnen verhogen geassocieerd met studiedeelname of toediening van onderzoeksproducten of kan interfereren met de interpretatie van onderzoeksresultaten en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt maken voor deelname aan deze studie
• Gediagnosticeerd of behandeld voor een andere invasieve maligniteit binnen 2 jaar na inschrijving, met uitzondering van volledige resectie van basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid, een in situ maligniteit of laag-risico prostaatkanker na curatieve therapie
• Heeft binnen 21 dagen voorafgaand aan de eerste dosis alisertib een antikankerbehandeling gekregen, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen
• Patiënten die gammames-radiochirurgie ondergaan voor hersenmetastasen of volledige hersenbestraling komen in aanmerking als gammames-radiochirurgie > 2 weken voordat de behandeling wordt gestart of volledige hersenbestraling is uitgevoerd > 4 weken voordat de behandeling wordt gestart, en klinisch stabiel zijn (geen steroïden nodig hebben). of anti-epileptica)
• Bekende overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen van alisertib maagsapresistente tabletten of ernstige reactie op een humaan monoklonaal antilichaam
• Patiënten met een voorgeschiedenis van klinisch significante metabole acidose (uitsluiting alleen voor patiënten die alisertib drank krijgen)
• Grote operatie binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis alisertib of aanhoudende bijwerkingen die niet zijn verbeterd tot National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) graad 1 of beter
• Patiënten die tijdens het onderzoek een langdurige behandeling met systemische corticosteroïden krijgen (of nodig zullen hebben), met uitzondering van vervangende dosering voor bijnierinsufficiëntie
• Gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen die, naar het oordeel van de onderzoeker, een contra-indicatie vormen voor deelname van de patiënt aan de klinische studie of die gelijktijdige antikankergeneesmiddelen vereisen (bijv. actieve of ongecontroleerde ernstige infectie, chronische actieve hepatitis, verzwakt immuunsysteem, acute of chronische pancreatitis, ongecontroleerde hoge bloeddruk, interstitiële longziekte)
• Patiënten met een actieve, bekende, gediagnosticeerde of vermoede auto-immuunziekte. Patiënten die lijden aan vitiligo, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van auto-immuunthyroïditis die alleen schildklierhormoonsubstitutietherapie nodig hebben, of psoriasis die geen systemische behandeling nodig heeft, kunnen worden ingeschreven
• Patiënten met de diagnose actieve interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis of een voorgeschiedenis van ILD/pneumonitis of een andere aandoening die immunosuppressieve doses van systemische medicatie vereist, zoals systemische corticosteroïden of geabsorbeerde lokale corticosteroïden (doses >= 10 mg/dag prednison of equivalent) of andere immunosuppressiva binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Inhalatiecorticosteroïden of topische corticosteroïden, bijniervervangende doses of < 10 mg prednison per dag of equivalent zijn toegestaan
• Toediening van een levend vaccin binnen 30 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Ongecontroleerde infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B-virus of hepatitis C-virus, behalve: Patiënten met HIV die een gecontroleerde infectie hebben (ondetecteerbare virale belasting en CD4-telling boven 350 cellen/mm3, hetzij spontaan, hetzij op een stabiel antiviraal regime) zijn toegestaan; Patiënten met het hepatitis B-virus (HepBsAg+) die een gecontroleerde infectie hebben (serum hepatitis B-virus DNA-PCR die onder de detectiegrens ligt EN antivirale therapie voor hepatitis B krijgen) zijn toegestaan; Patiënten die hepatitis C-virus-antilichaampositief zijn (HCV Ab +) en die een gecontroleerde infectie hebben (ondetecteerbaar HCV-RNA door PCR, hetzij spontaan, hetzij als reactie op een succesvolle eerdere kuur met anti-HCV-therapie) zijn toegestaan
• Deelnemen aan een ander therapeutisch klinisch onderzoek