Алисертиб и пембролизумаб для лечения пациентов с Rb-дефицитным плоскоклеточным раком головы и шеи

Критерии включения:

• ТОЛЬКО ФАЗА II:
• Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз Rb-дефицитного ПРГШ, для которого недоступна стандартная лечебная терапия.

• HNSCC с дефицитом Rb включает тестирование, сертифицированное в соответствии с Законом об улучшении клинических лабораторий (CLIA), подтверждающее одно из следующего:

  • Положительный результат на вирус папилломы человека (ВПЧ), определенный любым из следующих методов: иммуногистохимия p16 (IHC), гибридизация рибонуклеиновой кислоты (РНК) ВПЧ in situ (ISH), РНКоскоп (информационная РНК [мРНК] ISH), дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) ISH , ДНК-полимеразная цепная реакция (ПЦР) или количественная ПЦР с обратной транскриптазой (qRT PCR)
  • Отсутствие экспрессии белка Rb в опухоли по данным ИГХ
• Отсутствие предшествующего лечения антителами к PD-1 (например, ниволумабом, пембролизумабом, цемиплимабом), а также антителами к PD L1, анти-PD-L2, анти-CTLA-4 или любым другим антителом или лекарственным средством, специфически направленным Костимуляция Т-клеток или пути иммунных контрольных точек

• Подходит для монотерапии пембролизумабом:

  • Терапия первой линии для тех, чьи опухоли экспрессируют PD-L1 (Шкала предпочтения контроля [CPS] >= 1)
  • Терапия первой линии для тех, кто не может переносить химиотерапию по решению лечащего врача.
  • В качестве второй или большей линии терапии
• ТОЛЬКО ФАЗА I:
• Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз злокачественной инвазивной солидной опухоли, для которой недоступна стандартная лечебная или продлевающая жизнь терапия.
• ЭТАП I И ЭТАП II:
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) =< 2
• Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) > 1500/мм^3 (в течение 22 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Тромбоциты > 100 000/мм^3 (в течение 22 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Гемоглобин (Hgb) > 9 г/дл (в течение 22 дней до первой дозы исследуемого препарата). Значения должны быть получены без поддержки миелоидного фактора роста или трансфузии тромбоцитов в течение 14 дней, однако фактор роста эритроцитов разрешен в соответствии с опубликованными рекомендациями Американского общества клинической онкологии (ASCO).
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (в течение 22 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза (SGOT) (аспартатаминотрансфераза [AST]) и сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза (SGPT) (аланинаминотрансфераза [ALT]) <2,5 x ULN (в течение 22 дней до первой дозы исследуемого препарата). Уровень АСТ и/или АЛТ может быть до 5-кратного превышения ВГН при известных нарушениях функции печени или в 3 раза выше ВГН при прямом билирубине = < ВГН у пациентов с хорошо документированным синдромом Жильбера.
• Адекватная функция почек, определяемая расчетным клиренсом креатинина >= 30 мл/мин (формула Кокрофта-Голта) (в течение 22 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Поддающееся измерению заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), версия 1.1
• Добровольное письменное согласие должно быть дано перед выполнением любой процедуры, связанной с исследованием, не являющейся частью стандарта медицинской помощи, при том понимании, что согласие может быть отозвано пациентом в любое время без ущерба для будущего медицинского обслуживания.
• Пациенты должны иметь возможность глотать таблетки алисертиба, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, глотать раствор алисертиба для приема внутрь или вводить раствор алисертиба через зонд для кормления, который заканчивается в желудке.
• Готовы предоставить кровь и ткани для соответствующих исследовательских целей

• Пациенты женского пола, которые:

  • Постменопауза в течение как минимум 1 года до визита для скрининга, ИЛИ
  • Хирургически стерильны, ИЛИ
  • Если они обладают детородным потенциалом, соглашаются применять 1 высокоэффективный метод контрацепции и 1 дополнительный эффективный (барьерный) метод одновременно, с момента подписания информированного согласия в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата, ИЛИ
  • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта (периодическое воздержание [например, календарные, овуляционные, симптотермальные, постовуляционные методы], абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции . Женские и мужские презервативы не следует использовать вместе)

• Пациенты мужского пола, даже после хирургической стерилизации (т. е. после вазэктомии), которые:

  • Согласитесь применять эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода исследуемого препарата и в течение 120 часов после приема последней дозы исследуемого препарата, ИЛИ
  • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта (периодическое воздержание [например, календарные, овуляционные, симптотермальные, постовуляционные методы], абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции . Женские и мужские презервативы не следует использовать вместе)

Критерий исключения:

• Лучевая терапия на более чем 25% костного мозга. Облучение всего таза считается более 25%
• Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или органов
• Известные заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или желудочно-кишечные процедуры, которые могут повлиять на пероральное всасывание или переносимость алисертиба. Примеры включают, но не ограничиваются частичной гастрэктомией, хирургией тонкой кишки в анамнезе и глютеновой болезнью.
• Неспособность проглотить (или использовать зонд для кормления) пероральное лекарство или неспособность или нежелание соблюдать требования к введению, связанные с алисертибом.

• Известный в анамнезе синдром неконтролируемого апноэ во сне и другие состояния, которые могут привести к чрезмерной дневной сонливости, такие как тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких; потребность в дополнительном кислороде

  • Необходимость постоянного введения ингибитора протонной помпы, антагониста Н2 или ферментов поджелудочной железы на протяжении всего исследования. Периодическое применение Н2-антагонистов и антацидов (включая карафаты) разрешено только в рамках следующих рекомендаций:

    • Антагонисты H2 до D-1 и после введения дозы алисертиба
    • Антацидные препараты за 2 часа до приема и через 2 часа после приема
    • Ингибитор протонной помпы (ИПП) разрешен до D-5 приема первой дозы алисертиба. ИПП запрещены на протяжении всего исследования
• Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование или сердечная недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), неконтролируемая стенокардия, тяжелые неконтролируемые желудочковые аритмии или электрокардиографические признаки острой ишемии или активных нарушений проводящей системы. Перед включением в исследование исследователь должен задокументировать любые отклонения на электрокардиограмме (ЭКГ) при скрининге как незначимые с медицинской точки зрения.
• Субъект женского пола, который беременен или кормит грудью. Подтверждение того, что субъект не беременна, должно быть подтверждено отрицательным результатом теста на беременность на бета-хорионический гонадотропин человека (бета-ХГЧ) мочи или сыворотки, полученным во время скрининга. Тестирование на беременность не требуется для женщин в постменопаузе или после хирургической стерилизации.
• Пациентка женского пола, намеревающаяся стать донором яйцеклеток (яйцеклеток) в ходе этого исследования или через 120 дней после получения последней дозы исследуемого препарата (препаратов).
• Пациенты мужского пола, которые намереваются стать донорами спермы в ходе этого исследования или через 120 дней после получения последней дозы исследуемого препарата (препаратов).
• Другое тяжелое острое или хроническое медицинское или психиатрическое состояние, включая неконтролируемый диабет, мальабсорбцию, резекцию поджелудочной железы или верхнего отдела тонкой кишки, потребность в ферментах поджелудочной железы, любое состояние, которое может изменить всасывание пероральных препаратов в тонкой кишке, или отклонения лабораторных показателей, которые могут увеличить риск связанные с участием в исследовании или введением исследуемого продукта, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, сделают пациента неприемлемым для включения в данное исследование.
• Диагноз или лечение другого инвазивного злокачественного новообразования в течение 2 лет после регистрации, за исключением полной резекции базально-клеточного рака или плоскоклеточного рака кожи, злокачественного новообразования in situ или рака предстательной железы низкого риска после лечебной терапии.
• Получал какое-либо противораковое лечение, включая исследуемые препараты, в течение 21 дня до первой дозы алисертиба.
• Пациенты, которым проводится радиохирургия гамма-ножом по поводу метастазов в головной мозг или облучение всего головного мозга, имеют право на участие, если радиохирургия гамма-ножом была завершена > 2 недель до начала лечения или облучение всего мозга было выполнено > 4 недель до начала лечения, и они клинически стабильны (не требуют стероидов). или противоэпилептические препараты)
• Известная гиперчувствительность к любому из вспомогательных веществ таблеток алисертиба, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, или тяжелая реакция на любое человеческое моноклональное антитело.
• Пациенты с клинически значимым метаболическим ацидозом в анамнезе (исключение только для пациентов, получающих пероральный раствор алисертиба)
• Обширное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до введения первой дозы алисертиба или сохраняющиеся побочные эффекты, которые не улучшились до степени 1 или выше Национального института рака — общих терминологических критериев нежелательных явлений (NCI-CTCAE)
• Пациенты, которые получают (или будут нуждаться) в длительном лечении системными кортикостероидами во время исследования, за исключением заместительной дозы при надпочечниковой недостаточности.
• Сопутствующие тяжелые и/или неконтролируемые медицинские состояния, которые, по мнению исследователя, противопоказали бы участие пациента в клиническом исследовании или потребовали бы сопутствующих противоопухолевых препаратов (например, активная или неконтролируемая тяжелая инфекция, хронический активный гепатит, иммунодефицит, острый или хронический панкреатит, неконтролируемое высокое кровяное давление, интерстициальное заболевание легких)
• Пациенты с активным, известным, диагностированным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием. Могут быть зарегистрированы пациенты, страдающие витилиго, сахарным диабетом I типа, остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного тиреоидита, требующим только заместительной терапии гормонами щитовидной железы, или псориазом, не требующим системного лечения.
• Пациенты с диагнозом активное интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)/пневмонит или ИЗЛ/пневмонит в анамнезе или другое состояние, требующее иммунодепрессивных доз системных препаратов, таких как системные кортикостероиды или абсорбированные местные кортикостероиды (дозы >= 10 мг/день преднизолона или эквивалента) или другие иммунодепрессанты в течение 14 дней после введения исследуемого препарата. Разрешены ингаляционные или местные кортикостероиды, заместительная надпочечниковая доза или преднизолон в дозе < 10 мг в день или эквивалент.
• Введение любой живой вакцины в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата
• Неконтролируемая инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусом гепатита В или вирусом гепатита С, за исключением: Пациентов с ВИЧ с контролируемой инфекцией (неопределяемая вирусная нагрузка и количество CD4 выше 350 клеток/мм3 либо спонтанно, либо при стабильном противовирусном режиме) разрешенный; Допускаются пациенты с вирусом гепатита В (HepBsAg+), которые имеют контролируемую инфекцию (ПЦР ДНК вируса гепатита В в сыворотке ниже предела обнаружения И получают противовирусную терапию гепатита В); Допускаются пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (HCV Ab +), которые имеют контролируемую инфекцию (неопределяемая РНК ВГС с помощью ПЦР либо спонтанно, либо в ответ на успешный предшествующий курс анти-ВГС-терапии).
• Участие в другом терапевтическом клиническом исследовании