Alisertib und Pembrolizumab zur Behandlung von Patienten mit Rb-defizientem Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom

Einschlusskriterien:

• NUR PHASE II:
• Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines Rb-defizienten HNSCC, für das keine kurative Standardtherapie verfügbar ist

• HNSCC mit Rb-Mangel umfasst CLIA-zertifizierte Tests (Clinical Laboratory Improvement Act), die einen der folgenden Punkte bestätigen:

  • Humanes Papillomavirus (HPV) positiv, bestimmt durch eines der folgenden: p16-Immunhistochemie (IHC), HPV-Ribonukleinsäure (RNA) in situ-Hybridisierung (ISH), RNAscope (Messenger-RNA [mRNA] ISH), Desoxyribonukleinsäure (DNA) ISH , DNA-Polymerase-Kettenreaktion (PCR) oder quantitative Reverse-Transkriptase-PCR (qRT-PCR)
  • Keine Rb-Proteinexpression im Tumor, wie durch IHC bestimmt
• Keine vorherige Behandlung mit einem Anti-PD-1-Antikörper (z. B. Nivolumab, Pembrolizumab, Cemiplimab) sowie mit Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CTLA-4-Antikörpern oder anderen Antikörpern oder Arzneimitteln, die speziell darauf abzielen T-Zell-Kostimulation oder Immun-Checkpoint-Wege

• Geeignet für Pembrolizumab als Einzelwirkstoff:

  • Erstlinientherapie für diejenigen, deren Tumore PD-L1 exprimieren (Kontrollpräferenzskala [CPS] >= 1)
  • Erstlinientherapie für diejenigen, die eine Chemotherapie nach Einschätzung des behandelnden Arztes nicht vertragen
  • Als Zweitlinien- oder größere Therapielinie
• NUR PHASE I:
• Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines invasiven soliden Tumors, für den keine kurative oder lebensverlängernde Standardtherapie verfügbar ist
• PHASE I UND PHASE II:
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von =< 2
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1500/mm^3 (innerhalb von 22 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments)
• Blutplättchen > 100.000/mm^3 (innerhalb von 22 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments)
• Hämoglobin (Hgb) > 9 g/dl (innerhalb von 22 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments). Die Werte müssen innerhalb von 14 Tagen ohne die Notwendigkeit einer myeloischen Wachstumsfaktor- oder Thrombozytentransfusionsunterstützung erhalten werden, jedoch ist der Erythrozyten-Wachstumsfaktor gemäß den veröffentlichten Richtlinien der American Society of Clinical Oncology (ASCO) zulässig
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (innerhalb von 22 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments)
• Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) (Aspartat-Aminotransferase [AST]) und Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) (Alanin-Aminotransferase [ALT]) < 2,5 x ULN (innerhalb von 22 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments). AST und/oder ALT können bis zu 5 x ULN betragen, wenn die Leberwerte bekannt sind, oder insgesamt 3 x ULN mit direktem Bilirubin = < ULN bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom
• Angemessene Nierenfunktion, definiert durch die berechnete Kreatinin-Clearance >= 30 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel) (innerhalb von 22 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments)
• Messbare Erkrankung gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1
• Vor der Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens, das nicht Teil der Standardbehandlung ist, muss eine freiwillige schriftliche Einwilligung erteilt werden, wobei zu beachten ist, dass die Einwilligung vom Patienten jederzeit unbeschadet der zukünftigen medizinischen Versorgung widerrufen werden kann
• Die Patienten müssen in der Lage sein, entweder magensaftresistente Alisertib-Tabletten oder die orale Lösungsformulierung von Alisertib zu schlucken oder die orale Lösungsformulierung von Alisertib über eine Ernährungssonde zu verabreichen, die im Magen endet
• Bereit, Blut und Gewebe für korrelative Forschungszwecke bereitzustellen

• Patientinnen, die:

  • Sie sind vor dem Screening-Besuch mindestens 1 Jahr postmenopausal, ODER
  • sind chirurgisch steril, ODER
  • Wenn sie im gebärfähigen Alter sind, stimmen Sie zu, 1 hochwirksame Verhütungsmethode und 1 zusätzliche wirksame (Barriere-)Methode gleichzeitig zu praktizieren, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments ODER
  • Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt (periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden], Entzug, nur Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung . Frauen- und Männerkondome sollten nicht zusammen verwendet werden)

• Männliche Patienten, selbst wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), die:

  • Stimmen Sie zu, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis 120 nach der letzten Dosis des Studienmedikaments ODER eine wirksame Barriereverhütung zu praktizieren
  • Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt (periodische Abstinenz [z . Frauen- und Männerkondome sollten nicht zusammen verwendet werden)

Ausschlusskriterien:

• Bestrahlung von mehr als 25 % des Knochenmarks. Die Bestrahlung des gesamten Beckens wird als über 25% angesehen
• Vorherige allogene Knochenmark- oder Organtransplantation
• Bekannte gastrointestinale (GI) Erkrankungen oder gastrointestinale Eingriffe, die die orale Resorption oder Verträglichkeit von Alisertib beeinträchtigen könnten. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf partielle Gastrektomie, Vorgeschichte von Dünndarmoperationen und Zöliakie
• Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken (oder eine Ernährungssonde zur Verabreichung zu verwenden) oder Unfähigkeit oder mangelnde Bereitschaft, die Verabreichungsanforderungen in Bezug auf Alisertib einzuhalten

• Bekannte Vorgeschichte von unkontrolliertem Schlafapnoe-Syndrom und anderen Zuständen, die zu übermäßiger Tagesmüdigkeit führen können, wie z. B. schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung; Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff

  • Erfordernis der konstanten Verabreichung von Protonenpumpenhemmern, H2-Antagonisten oder Pankreasenzymen während der gesamten Studie. Die intermittierende Anwendung von H2-Antagonisten und Antazida (einschließlich Carafat) ist nur innerhalb dieser Richtlinien erlaubt:

    • H2-Antagonisten bis D-1 und nachdem die Dosierung von Alisertib abgeschlossen ist
    • Antacida-Formulierungen bis 2 Stunden vor der Einnahme und nach 2 Stunden nach der Einnahme
    • Protonenpumpenhemmer (PPI) sind bis D-5 der ersten Alisertib-Dosis erlaubt. PPI sind während der gesamten Studie verboten
• Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung oder Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV, unkontrollierte Angina pectoris, schwere unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien oder elektrokardiographische Anzeichen einer akuten Ischämie oder Anomalien des aktiven Reizleitungssystems. Vor Studieneintritt muss jede Anomalie des Elektrokardiogramms (EKG) beim Screening vom Prüfarzt als medizinisch nicht relevant dokumentiert werden
• Weibliches Subjekt, das schwanger ist oder stillt. Die Bestätigung, dass die Testperson nicht schwanger ist, muss durch ein negatives Urin- oder Serum-Beta-Human-Choriongonadotropin (Beta-hCG)-Schwangerschaftstestergebnis, das während des Screenings erhalten wurde, bestätigt werden. Für postmenopausale oder chirurgisch sterilisierte Frauen ist kein Schwangerschaftstest erforderlich
• Patientin, die beabsichtigt, im Laufe dieser Studie oder 120 Tage nach Erhalt ihrer letzten Dosis des/der Studienmedikaments/e Eizellen (Eizellen) zu spenden
• Männliche Patienten, die beabsichtigen, im Verlauf dieser Studie oder 120 Tage nach Erhalt ihrer letzten Dosis der Studienmedikation(en) Sperma zu spenden
• Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Diabetes, Malabsorption, Resektion der Bauchspeicheldrüse oder des oberen Dünndarms, Bedarf an Pankreasenzymen, jede Erkrankung, die die Dünndarmresorption oraler Medikamente verändern würde, oder Laboranomalien, die das Risiko erhöhen können die mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Prüfpräparats in Zusammenhang stehen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen könnten und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Aufnahme in diese Studie ungeeignet machen würden
• Diagnose oder Behandlung einer anderen invasiven Malignität innerhalb von 2 Jahren nach der Registrierung, mit Ausnahme der vollständigen Resektion eines Basalzellkarzinoms oder Plattenepithelkarzinoms der Haut, einer In-situ-Malignität oder eines Prostatakrebses mit geringem Risiko nach kurativer Therapie
• Hat innerhalb von 21 Tagen vor der ersten Dosis von Alisertib eine Krebsbehandlung erhalten, einschließlich Prüfsubstanzen
• Patienten, die eine Gamma-Knife-Radiochirurgie wegen Hirnmetastasen oder eine Ganzhirnbestrahlung erhalten, sind geeignet, wenn die Gamma-Knife-Radiochirurgie > 2 Wochen vor Beginn der Behandlung abgeschlossen wurde oder eine Ganzhirnbestrahlung > 4 Wochen vor Beginn der Behandlung durchgeführt wurde und klinisch stabil sind (keine Steroide erforderlich). oder Antiepileptika)
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile von Alisertib magensaftresistenten Tabletten oder schwere Reaktion auf einen humanen monoklonalen Antikörper
• Patienten mit klinisch signifikanter metabolischer Azidose in der Vorgeschichte (Ausschluss nur für Patienten, die Alisertib Lösung zum Einnehmen erhalten)
• Größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von Alisertib oder anhaltende Nebenwirkungen, die sich nicht auf National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) Grad 1 oder besser verbessert haben
• Patienten, die während der Studie eine längere Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden erhalten (oder benötigen werden), mit Ausnahme einer Ersatzdosis bei Nebenniereninsuffizienz
• Gleichzeitige schwere und/oder unkontrollierte Erkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes gegen eine Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie sprechen oder die gleichzeitige Anwendung von Krebsmedikamenten erfordern würden (z. aktive oder unkontrollierte schwere Infektion, chronisch aktive Hepatitis, immungeschwächte, akute oder chronische Pankreatitis, unkontrollierter Bluthochdruck, interstitielle Lungenerkrankung)
• Patienten mit aktiver, bekannter, diagnostizierter oder vermuteter Autoimmunerkrankung. Patienten mit Vitiligo, Diabetes mellitus Typ I, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunthyreoiditis, die nur eine Schilddrüsenhormonersatztherapie erfordert, oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, können aufgenommen werden
• Patienten mit diagnostizierter aktiver interstitieller Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis oder ILD/Pneumonitis in der Vorgeschichte oder einer anderen Erkrankung, die immunsuppressive Dosen systemischer Medikamente wie systemische Kortikosteroide oder absorbierte topische Kortikosteroide (Dosen >= 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) oder andere erfordern immunsuppressive Medikamente innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments. Inhalative oder topische Kortikosteroide, Nebennierenersatzdosen oder < 10 mg täglich Prednison oder Äquivalent sind erlaubt
• Verabreichung eines beliebigen Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Unkontrollierte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis-B-Virus oder Hepatitis-C-Virus, außer: Patienten mit HIV, die eine kontrollierte Infektion haben (nicht nachweisbare Viruslast und CD4-Zahl über 350 Zellen/mm3, entweder spontan oder unter stabiler antiviraler Behandlung). gestattet; Patienten mit dem Hepatitis-B-Virus (HepBsAg+), die eine kontrollierte Infektion haben (Serum-Hepatitis-B-Virus-DNA-PCR, die unterhalb der Nachweisgrenze liegt UND eine antivirale Therapie gegen Hepatitis B erhalten), sind zugelassen; Patienten, die Hepatitis-C-Virus-Antikörper-positiv (HCV Ab +) sind und eine kontrollierte Infektion haben (nicht nachweisbare HCV-RNA durch PCR entweder spontan oder als Reaktion auf eine erfolgreiche vorherige Anti-HCV-Therapie), sind zugelassen
• Teilnahme an einer anderen therapeutischen klinischen Studie