Alisertib e Pembrolizumab per il trattamento di pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo carenti di Rb

Criterio di inclusione:

• SOLO FASE II:
• Diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di HNSCC carente di Rb per il quale non è disponibile alcuna terapia curativa standard

• L'HNSCC carente di Rb include test certificati CLIA (Clinical Laboratory Improvement Act) che confermano uno dei seguenti:

  • Papillomavirus umano (HPV) positivo come determinato da uno qualsiasi dei seguenti criteri: immunoistochimica p16 (IHC), ibridazione in situ (ISH) dell'acido ribonucleico (RNA) dell'HPV, RNAscope (RNA messaggero [mRNA] ISH), ISH dell'acido desossiribonucleico (DNA) , reazione a catena della DNA polimerasi (PCR) o PCR quantitativa della trascrittasi inversa (qRT PCR)
  • Nessuna espressione della proteina Rb nel tumore come determinato dall'IHC
• Nessun trattamento precedente con un anticorpo anti-PD-1 (ad es. nivolumab, pembrolizumab, cemiplimab), nonché anticorpo anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente Co-stimolazione delle cellule T o percorsi del checkpoint immunitario

• Appropriato per pembrolizumab in monoterapia:

  • Terapia di prima linea per coloro i cui tumori esprimono PD-L1 (Control Preference Scale [CPS] >= 1)
  • Terapia di prima linea per coloro che non possono tollerare la chemioterapia secondo il giudizio del medico curante
  • Come seconda linea o linea più ampia di terapia
• SOLO FASE I:
• Diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di un tumore maligno solido invasivo, per il quale non è disponibile alcuna terapia curativa standard o che prolunghi la vita
• FASE I E FASE II:
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1500/mm^3 (entro 22 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio)
• Piastrine > 100.000/mm^3 (entro 22 giorni prima della prima dose del farmaco in studio)
• Emoglobina (Hgb) > 9 g/dL (entro 22 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio). I valori devono essere ottenuti senza necessità di supporto per il fattore di crescita mieloide o trasfusione piastrinica entro 14 giorni, tuttavia, il fattore di crescita degli eritrociti è consentito secondo le linee guida pubblicate dall'American Society of Clinical Oncology (ASCO)
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (entro 22 giorni prima della prima dose del farmaco in studio)
• Transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) (aspartato aminotransferasi [AST]) e glutammato piruvato transaminasi sierica (SGPT) (alanina aminotransferasi [ALT]) < 2,5 x ULN (entro 22 giorni prima della prima dose del farmaco in studio). AST e/o ALT possono essere fino a 5 volte l'ULN se con metastasi epatiche note o totale 3 volte l'ULN con bilirubina diretta = < ULN nei pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata
• Funzionalità renale adeguata come definita dalla clearance della creatinina calcolata >= 30 ml/min (formula di Cockcroft-Gault) (entro 22 giorni prima della prima dose del farmaco in studio)
• Malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1
• Il consenso volontario scritto deve essere dato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte dello standard di cura, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal paziente in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche
• I pazienti devono essere in grado di deglutire le compresse a rivestimento enterico di alisertib, la formulazione della soluzione orale di alisertib o la formulazione della soluzione orale di alisertib attraverso un tubo di alimentazione che termina nello stomaco
• Disposto a fornire sangue e tessuti per scopi di ricerca correlati

• Pazienti di sesso femminile che:

  • Sono in postmenopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening, OPPURE
  • Sono chirurgicamente sterili, OPPURE
  • Se sono in età fertile, acconsentire a praticare contemporaneamente 1 metodo contraccettivo altamente efficace e 1 metodo aggiuntivo efficace (barriera), dal momento della firma del consenso informato fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, OPPURE
  • Accettare di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto (astinenza periodica [es. calendario, ovulazione, sintotermica, metodi postovulatori], astinenza, soli spermicidi e amenorrea da allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili . I preservativi femminili e maschili non devono essere usati insieme)

• Pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (es. stato postvasectomia), che:

  • Accettare di praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, OPPURE
  • Accettare di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto (astinenza periodica [es. calendario, ovulazione, sintotermica, metodi postovulatori], astinenza, soli spermicidi e amenorrea da allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili . I preservativi femminili e maschili non devono essere usati insieme)

Criteri di esclusione:

• Radioterapia a più del 25% del midollo osseo. L'intera radiazione pelvica è considerata superiore al 25%
• Pregresso trapianto allogenico di midollo osseo o di organi
• Malattie gastrointestinali (GI) note o procedure gastrointestinali che potrebbero interferire con l'assorbimento orale o la tolleranza di alisertib. Gli esempi includono, ma non sono limitati a gastrectomia parziale, anamnesi di chirurgia dell'intestino tenue e malattia celiaca
• Incapacità di deglutire (o utilizzare un tubo di alimentazione per somministrare) farmaci per via orale o incapacità o riluttanza a rispettare i requisiti di somministrazione relativi ad alisertib

• Storia nota di sindrome da apnea notturna incontrollata e altre condizioni che potrebbero provocare un'eccessiva sonnolenza diurna, come una grave broncopneumopatia cronica ostruttiva; richiesta di ossigeno supplementare

  • Requisito per la somministrazione costante di inibitore della pompa protonica, antagonista H2 o enzimi pancreatici durante lo studio. L'uso intermittente di H2-antagonisti e antiacidi (incluso il carafate) è consentito solo nell'ambito di queste linee guida:

    • Antagonisti H2 fino a D-1 e dopo la somministrazione di alisertib
    • Formulazioni antiacide fino a 2 ore prima e dopo 2 ore dopo la somministrazione
    • L'inibitore della pompa protonica (PPI) è consentito fino a D-5 della prima dose di alisertib. Gli IPP sono vietati durante lo studio
• Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'arruolamento o insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA), angina non controllata, gravi aritmie ventricolari non controllate o evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o anomalie del sistema di conduzione attiva. Prima dell'ingresso nello studio, qualsiasi anomalia dell'elettrocardiogramma (ECG) allo screening deve essere documentata dallo sperimentatore come non rilevante dal punto di vista medico
• Soggetto di sesso femminile in stato di gravidanza o allattamento. La conferma che il soggetto non è incinta deve essere stabilita da un risultato negativo del test di gravidanza su urine o siero beta-gonadotropina corionica umana (beta-hCG) ottenuto durante lo screening. Il test di gravidanza non è richiesto per le donne in post-menopausa o sterilizzate chirurgicamente
• Paziente di sesso femminile che intende donare ovuli (ovuli) durante il corso di questo studio o 120 giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose del/i farmaco/i in studio
• Pazienti di sesso maschile che intendono donare lo sperma durante il corso di questo studio o 120 giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose del/i farmaco/i in studio
• Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche, inclusi diabete non controllato, malassorbimento, resezione del pancreas o dell'intestino tenue superiore, necessità di enzimi pancreatici, qualsiasi condizione che modificherebbe l'assorbimento intestinale di farmaci orali o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del prodotto sperimentale o può interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente inadatto all'arruolamento in questo studio
• Diagnosi o trattamento per un altro tumore maligno invasivo entro 2 anni dall'arruolamento, ad eccezione della resezione completa del carcinoma a cellule basali o del carcinoma a cellule squamose della pelle, un tumore maligno in situ o carcinoma prostatico a basso rischio dopo terapia curativa
• - Ha ricevuto qualsiasi trattamento antitumorale inclusi agenti sperimentali entro 21 giorni prima della prima dose di alisertib
• I pazienti che ricevono la radiochirurgia gamma knife per metastasi cerebrali o radiazioni dell'intero cervello sono idonei se la radiochirurgia gamma knife è stata completata > 2 settimane prima dell'inizio del trattamento o è stata eseguita la radiochirurgia dell'intero cervello > 4 settimane prima dell'inizio del trattamento e sono clinicamente stabili (non richiedono steroidi o farmaci antiepilettici)
• Ipersensibilità nota a uno qualsiasi degli eccipienti di alisertib compresse rivestite enteriche o reazione grave a qualsiasi anticorpo monoclonale umano
• Pazienti con una precedente storia di acidosi metabolica clinicamente significativa (esclusione solo per i pazienti che ricevono alisertib soluzione orale)
• Chirurgia maggiore entro 28 giorni prima della prima dose di alisertib o effetti indesiderati persistenti che non sono migliorati al grado 1 o superiore del National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE)
• Pazienti che sono in trattamento (o richiederanno) un trattamento prolungato con corticosteroidi sistemici durante lo studio, ad eccezione del dosaggio sostitutivo per l'insufficienza surrenalica
• Condizioni mediche concomitanti gravi e/o incontrollate che, a giudizio dello sperimentatore, controindicano la partecipazione del paziente allo studio clinico o richiedono la somministrazione concomitante di farmaci antitumorali (ad es. infezione grave attiva o non controllata, epatite cronica attiva, pancreatite immunocompromessa, acuta o cronica, ipertensione non controllata, malattia polmonare interstiziale)
• Pazienti con malattia autoimmune attiva, nota, diagnosticata o sospetta. Possono essere arruolati pazienti affetti da vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a tiroidite autoimmune che richiede solo terapia ormonale sostitutiva tiroidea o psoriasi che non richiede trattamento sistemico
• Pazienti con diagnosi di malattia polmonare interstiziale attiva (ILD)/polmonite o anamnesi di ILD/polmonite o altra condizione che richieda dosi immunosoppressive di farmaci sistemici come corticosteroidi sistemici o corticosteroidi topici assorbiti (dosi >= 10 mg/die di prednisone o equivalente) o altro farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. Sono consentiti corticosteroidi per via inalatoria o topica, dosi sostitutive surrenali o < 10 mg al giorno di prednisone o equivalente
• Somministrazione di qualsiasi vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
• Infezione incontrollata da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B o virus dell'epatite C, ad eccezione di: Pazienti con HIV che hanno un'infezione controllata (carica virale non rilevabile e conta di CD4 superiore a 350 cellule/mm3 spontaneamente o con un regime antivirale stabile) sono permesso; I pazienti con virus dell'epatite B (HepBsAg+) che hanno un'infezione controllata (PCR del DNA del virus dell'epatite B nel siero che è al di sotto del limite di rilevamento E che ricevono una terapia antivirale per l'epatite B) sono ammessi; I pazienti che sono positivi agli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV Ab +) che hanno un'infezione controllata (RNA dell'HCV non rilevabile mediante PCR spontaneamente o in risposta a un ciclo precedente di successo della terapia anti-HCV) sono ammessi
• Partecipare a un'altra sperimentazione clinica terapeutica