测试将抗癌药物 Tazemetostat 添加到常规治疗（Dabrafenib 和 Trametinib）中，用于在常规治疗中取得进展的转移性黑色素瘤
2026年8月13日 更新者：National Cancer Institute (NCI)
EZH2 抑制剂 (Tazemetostat) 联合 BRAF/MEK 双重抑制剂治疗既往 BRAF/MEK 抑制剂治疗进展的 BRAF 突变转移性黑色素瘤患者的 1/2 期研究
该 I/II 期试验研究了他泽美司他与达拉非尼和曲美替尼联合治疗 BRAF 基因 (BRAFV600) 具有特定突变且已扩散到其他地方的黑色素瘤患者的最佳剂量、可能的益处和/或副作用在体内（转移）。
他泽美司他、达拉非尼和曲美替尼可能通过阻断细胞生长所需的一些酶来阻止肿瘤细胞的生长。
将 tazemetostat 与 dabrafenib 和 trametinib 联合使用可能会稳定 BRAFV600 突变的黑色素瘤。
研究概览
地位
主动，不招人
详细说明
主要目标：
I. 确定 EZH2 抑制剂氢溴酸他泽美司他 (tazemetostat) 与双重 BRAF 抑制剂（甲磺酸达拉非尼 [dabrafenib]）和 MEK 抑制剂（曲美替尼二甲基亚砜 [trametinib]）联合治疗 BRAF/MEK 时的最大耐受剂量抑制剂耐药、BRAF^V600 突变的转移性黑色素瘤。 （第一阶段）二。 确定在 BRAF 和 MEK 抑制剂治疗中加入 EZH2 抑制剂他泽美司他是否能改善 BRAF/MEK 抑制剂耐药、携带 EZH2 改变的 BRAF^V600 突变黑色素瘤患者的无进展生存期。 . （阶段2）
次要目标：
一、观察和记录抗肿瘤活性。 （第一阶段）二。 确定单药 EZH2 抑制剂治疗（他泽美司他）和三药 EZH2 抑制剂（他泽美司他）、BRAF 抑制剂（达拉非尼）和 MEK 抑制剂（曲美替尼）治疗对 BRAF/MEK 抑制剂耐药的 BRAF^V600 突变患者的总体反应率具有 EZH2 改变的黑色素瘤。 （阶段2）
探索目标：
I. 探索基因表达谱（核糖核酸 [RNA] 测序）、H3K27 甲基化组（免疫组织化学 [IHC]、染色质免疫沉淀 [ChIP]-测序）和开放染色质景观（转座酶可及染色质测定 [ATAC]）的改变-测序）在新鲜的临床或患者衍生的异种移植物（PDX）衍生的肿瘤样本中抑制EZH2，这可能揭示潜在的转录/表观遗传途径介导对治疗的反应。
大纲：这是一项 I 期、剂量递增的 tazemetostat 试验，随后是 II 期试验。 I 期试验中的患者接受与 Arm II 相同的治疗。 II 期试验中的患者被随机分配到 Arm I 或 Arm II。
ARM I：患者在每个周期的第 1-28 天每天两次 (BID) 口服他泽美司他 (PO)。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一次周期。 在进展时，患者可能会在完成放射治疗后交叉到第 II 组。
ARM II：患者在每个周期的第 1-28 天每天一次 (QD) 接受 tazemetostat PO BID、dabrafenib PO BID 和 trametinib PO。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一次周期。
完成研究治疗后，患者在 30 天后接受随访，之后每年随访一次。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
16
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
-
-
Florida
-
Aventura、Florida、美国、33180
- UM Sylvester Comprehensive Cancer Center at Aventura
-
Coral Gables、Florida、美国、33146
- UM Sylvester Comprehensive Cancer Center at Coral Gables
-
Deerfield Beach、Florida、美国、33442
- UM Sylvester Comprehensive Cancer Center at Deerfield Beach
-
Miami、Florida、美国、33136
- University of Miami Miller School of Medicine-Sylvester Cancer Center
-
Plantation、Florida、美国、33324
- UM Sylvester Comprehensive Cancer Center at Plantation
-
-
Georgia
-
Atlanta、Georgia、美国、30322
- Emory University Hospital/Winship Cancer Institute
-
-
Illinois
-
Chicago、Illinois、美国、60611
- Northwestern University
-
-
Missouri
-
City of Saint Peters、Missouri、美国、63376
- Siteman Cancer Center at Saint Peters Hospital
-
Creve Coeur、Missouri、美国、63141
- Siteman Cancer Center at West County Hospital
-
St Louis、Missouri、美国、63110
- Washington University School of Medicine
-
St Louis、Missouri、美国、63129
- Siteman Cancer Center-South County
-
St Louis、Missouri、美国、63136
- Siteman Cancer Center at Christian Hospital
-
-
North Carolina
-
Winston-Salem、North Carolina、美国、27157
- Wake Forest University Health Sciences
-
-
Pennsylvania
-
Pittsburgh、Pennsylvania、美国、15232
- University of Pittsburgh Cancer Institute (UPCI)
-
-
Utah
-
Salt Lake City、Utah、美国、84112
- Huntsman Cancer Institute/University of Utah
-
-
Wisconsin
-
Madison、Wisconsin、美国、53792
- University of Wisconsin Carbone Cancer Center - University Hospital
-
Madison、Wisconsin、美国、53718
- University of Wisconsin Carbone Cancer Center - Eastpark Medical Center
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
- 患者必须诊断为 BRAF^V600E/K 突变的转移性黑色素瘤
- 患者在接受 BRAF/MEK 抑制剂联合治疗时必须有进行性疾病的影像学或临床证据。 仅对于 2 期，由于 BRAF/MEK 抑制剂治疗的进展，允许不超过一种干预治疗。 在辅助环境中进行 BRAF/MEK 抑制剂联合治疗期间或完成后 4 周内有进展证据的受试者将符合条件
- 仅限第 2 阶段：患者必须有 EZH2 改变（体细胞突变或拷贝数改变）。 可对存档标本或新鲜标本进行。 EZH2 改变需要通过临床实验室改进法案 (CLIA)/临床实验室改进计划 (CLIP) 认证的下一代测序平台（Foundation One、Tempus、Guardant360 等）进行记录
- 仅限第 2 阶段：患者必须患有可测量的疾病
- 仅限第 2 阶段：患者必须至少有一处肿瘤病灶可以进行活检。 如果可能，该病灶应与用于后续肿瘤测量的病灶不同，但不是必需的
- 仅限第 2 阶段：患者必须同意计划的预处理和计划的治疗中活检。 如果患者有一个存档组织块或 5 个福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 载玻片可用于证明存在被认为足以进行评估的符合条件的 EZH2 改变，则可选择进行治疗前活检
患者必须年满 18 岁
- 由于目前没有关于他泽美司他联合达拉非尼和曲美替尼用于 18 岁以下患者的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外
- 患者必须具有东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2 (Karnofsky >= 50%)
- 有症状的中枢神经系统 (CNS) 转移患者符合条件，前提是之前接受过手术和/或放疗且放射学 CNS 复发或进展的证据持续 4 周，并且在开始前至少一周使用稳定/逐渐减量的类固醇研究药物。 患有新的或进行性无症状 CNS 转移的患者符合条件
- 血红蛋白 >= 9 克/分升
- 白蛋白 >= 2.5 克/分升
- 白细胞 >= 3,000/mcL
- 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL
- 血小板 >= 100,000/mcL
- 血清胆红素 =< 1.5 x 机构正常上限 (ULN)，已知吉尔伯特综合征患者除外
- 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸转氨酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 x 机构 ULN
- 肌酐 =< 1.5 mg/dL 或计算的肌酐清除率（Cockcroft-Gault 公式）>= 50 mL/min
- 肾小球滤过率 (GFR) >= 60 mL/min/1.73 米^2
- 既往（或并发，如果入组 1 期）恶性肿瘤的患者，其自然史或治疗不会干扰研究方案的安全性或有效性评估，有资格参加本试验
- 患者必须能够吞咽和保留口服药物，并且不得有任何可能改变吸收的临床显着胃肠道异常，例如吸收不良综合征或胃或肠的大切除术
- 凝血酶原时间 (PT)/国际标准化比率 (INR) 和部分凝血活酶时间 (PTT) =< 1.3 x 机构 ULN。 可给予预防性低剂量华法林以维持中心导管通畅
tazemetostat 以及 tazemetostat、dabrafenib 和 trametinib 的组合对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 育龄妇女和所有男性患者必须同意以下内容：
对于有生育能力的女性：同意在治疗期间、他泽美司他停药后 6 个月或停药后 6 个月内保持禁欲（避免异性性交）或使用导致每年失败率 < 1% 的避孕方法他泽美司他、达拉非尼和曲美替尼的组合。 如果女性在参与本研究期间怀孕或怀疑自己怀孕，她应立即通知她的治疗医生
- 如果一名妇女处于月经初潮，未达到绝经后状态（>= 连续闭经 12 个月，除绝经外没有确定原因），并且未接受手术绝育（切除卵巢和/或子宫）
- 每年失败率 < 1% 的避孕方法的例子包括双侧输卵管结扎、男性绝育、确定、正确使用抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器和含铜宫内节育器
- 由于他泽美司他可能产生酶诱导作用，使用激素避孕药的女性受试者在接受研究治疗期间以及停用他泽美司他或他泽美司他、达拉非尼和曲美替尼的组合后 6 个月内应使用额外的避孕屏障方法
- 应根据临床研究的持续时间以及患者首选和通常的生活方式来评估性禁欲的可靠性。 定期禁欲（例如，日历、排卵、症状热或排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法
- 有生育能力的女性在筛查时必须进行尿液或血清妊娠试验阴性
对于男性：同意保持禁欲（避免异性性交）或使用避孕措施并同意不捐献精子，定义如下：
对于有生育潜力的女性伴侣或怀孕的女性伴侣，男性必须在治疗期间和最后一剂研究药物后至少 4 个月内保持禁欲或使用避孕套。 在同一时期，男性必须避免捐献精子。 此外，男性受试者的女性伴侣应遵守以下规定：
- 宫内节育器（IUD）（必须提供IUD的医学证明）
- 激素避孕药（伴侣在接受研究药物之前必须服用稳定剂量的相同激素避孕药至少 4 周）和避孕套（激素避孕药必须辅以避孕套）
- 应根据临床研究的持续时间以及患者首选和通常的生活方式来评估性禁欲的可靠性。 定期禁欲和戒断不是可接受的避孕方法
- 能够理解并愿意签署书面知情同意书。 有合法授权代表 (LAR) 和/或家庭成员的决策能力受损 (IDMC) 的参与者也有资格
- 已经取得进展，不耐受，不符合或拒绝先前基于抗 PD-1 的护理标准免疫疗法
排除标准：
- 以前用去甲基化剂治疗（即 地西他滨）或以前使用 EZH2 抑制剂治疗
- 未经治愈性治疗的第二恶性肿瘤病史
- 与 BRAF 或 MEK 抑制剂治疗相关的危及生命的毒性反应史，包括超敏反应，或已知的速发型或迟发超敏反应或对与研究治疗、其赋形剂和/或二甲基亚砜 (DMSO) 化学相关的药物的异质性
- 需要静脉治疗的活动性感染
- 存在未经治疗或进行性症状性 CNS 黑色素瘤转移。 排除引起脊髓压迫的弥漫性软脑膜癌病或转移瘤。 先前治疗过的病变应稳定 >= 4 周（必须通过影像学记录）。 可以招募使用稳定剂量的皮质类固醇 > 1 周的受试者。 受试者还必须停用酶诱导抗惊厥药 > 4 周
- 最近 14 天内接受过放射治疗。 对局部区域进行无残留毒性的姑息性放疗需要至少 7 天的清除期
- 在研究治疗的首剂给药前 3 周内接受过全身抗癌治疗（化疗、靶向治疗、免疫治疗、生物治疗或疫苗治疗）。 仅针对第 2 阶段，不允许使用先前的化疗方案
- 在第一次研究治疗给药之前和研究期间，在 28 天内（或五个半衰期，以较短者为准；从最后一次给药起至少 14 天）内使用其他研究药物
- 国家癌症研究所不良事件通用术语标准 5.0 版 (NCI CTCAE v5.0) 2 级或更高的先前抗癌治疗的未解决毒性，脱发除外，在随机化时
- 当前使用违禁药物。 在首次治疗前 14 天内至研究结束期间，患者不得接受任何 CYP3A 强或中度抑制剂或诱导剂或 CYP2C8 强抑制剂或诱导剂的药物或物质治疗。 目前正在使用或打算正在进行的治疗：草药（例如圣约翰草）或 P-糖蛋白 (Pgp) 或乳腺癌耐药蛋白 1 (Bcrp1) 的强抑制剂或诱导剂也应排除在外
- 接受联合抗逆转录病毒治疗的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者不符合资格，因为可能与达拉非尼发生药代动力学相互作用
- 乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染史（清除 HBV 和 HCV 感染除外，这将被允许）
- 间质性肺病或肺炎病史
- 有临床意义的出血素质或凝血障碍，包括已知的血小板功能障碍。 允许接受低分子肝素或低剂量华法林抗凝治疗的患者
- 骨髓恶性肿瘤病史，包括骨髓增生异常综合征 (MDS)
- 有已知与 MDS 相关的异常（例如 del 5q, chr 7 abn) 和多原发性肿瘤 (MPN)（例如 JAK2 V617F) 在细胞遗传学测试和脱氧核糖核酸 (DNA) 测序中观察到
- T 淋巴细胞淋巴瘤 (T-LBL)/T 细胞急性淋巴细胞白血病 (T-ALL) 病史
- 无论当前研究的时间间隔如何，具有 RAS 突变阳性肿瘤病史的患者均不符合条件。 注意：不需要前瞻性 RAS 测试。 但是，如果先前 RAS 测试的结果已知，则必须将其用于评估资格
心血管风险的历史或证据包括以下任何一项：
- 使用 Fridericia 公式校正心率的 QT 间期（QT 由 Fridericia [QTcF] 校正）>= 450 毫秒
- 随机化前 24 周内有急性冠状动脉综合征（包括心肌梗死或不稳定心绞痛）、冠状动脉成形术或支架置入术史
- 纽约心脏协会 (NYHA) 功能分类系统定义的当前 II 级、III 级或 IV 级心力衰竭的病史或证据
- 心内除颤器
- 超声心动图 (ECHO) 记录的心脏瓣膜形态异常（>= 2 级）； （具有 1 级异常 [即轻度反流/狭窄] 的受试者可以进入研究）。 中度瓣膜增厚的受试者不应参加研究
- 当前有临床意义的不受控制的心律失常的病史或证据；澄清：房颤在给药前控制 > 30 天的受试者符合条件
- 治疗难治性高血压定义为收缩压 > 140 mmHg 和/或舒张压 > 90 mm Hg，抗高血压治疗无法控制
- 通过 ECHO 或多门采集扫描 (MUGA)，左心室射血分数 (LVEF) < 机构正常下限 (LLN)
- 已知的心脏转移
- 患有无法控制的并发疾病的患者
- 患有精神疾病/社交情况会限制对研究要求的依从性的患者
- 由于潜在的致畸或流产影响，孕妇被排除在本研究之外。 由于母亲接受他泽美司他/达拉非尼/曲美替尼治疗后，哺乳婴儿继发不良事件的风险未知但潜在，因此治疗前应停止母乳喂养
- 未控制的糖尿病患者
- 有视网膜静脉阻塞 (RVO)、视网膜色素上皮脱离 (RPED) 或其他眼科毒性病史的患者
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
有源比较器：II期，ARM 1（TazeMetostat）
患者在每个周期的第1-28天接受TazeMetostat Po BID。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次。
在整个研究过程中，患者接受了CT扫描和MRI。
在进展时，放射治疗完成后，患者可能会跨越到ARM 2。
|
进行核磁共振
其他名称：
接受CT扫描
其他名称：
给定采购订单
其他名称：
|
|
实验性的：Phase I; Dose Level 1 (tazemetostat, dabrafenib, trametinib)
Patients receive tazemetostat 400mg PO BID, dabrafenib 150mg PO BID, and trametinib 2mg PO QD on days 1-28 of each cycle.
Cycles repeat every 28 days in the absence of disease progression or unacceptable toxicity.
Patients undergo tumor biopsy, CT scan, MRI, and MUGA or ECHO throughout the study.
|
给定采购订单
其他名称：
进行核磁共振
其他名称：
给定采购订单
其他名称：
接受CT扫描
其他名称：
给定采购订单
其他名称：
接受MUGA
其他名称：
经历回声
其他名称：
进行肿瘤活检
其他名称：
|
|
实验性的：Phase I; Dose Level 2 (tazemetostat, dabrafenib, trametinib)
Patients receive tazemetostat 600mg PO BID, dabrafenib 150mg PO BID, and trametinib 2mg PO QD on days 1-28 of each cycle.
Cycles repeat every 28 days in the absence of disease progression or unacceptable toxicity.
Patients undergo tumor biopsy, CT scan, MRI, and MUGA or ECHO throughout the study.
|
给定采购订单
其他名称：
进行核磁共振
其他名称：
给定采购订单
其他名称：
接受CT扫描
其他名称：
给定采购订单
其他名称：
接受MUGA
其他名称：
经历回声
其他名称：
进行肿瘤活检
其他名称：
|
|
实验性的：Phase I; Dose Level 3 (tazemetostat, dabrafenib, trametinib)
Patients receive tazemetostat 800mg PO BID, dabrafenib 150mg PO BID, and trametinib 2mg PO QD on days 1-28 of each cycle.
Cycles repeat every 28 days in the absence of disease progression or unacceptable toxicity.
Patients undergo tumor biopsy, CT scan, MRI, and MUGA or ECHO throughout the study.
|
给定采购订单
其他名称：
进行核磁共振
其他名称：
给定采购订单
其他名称：
接受CT扫描
其他名称：
给定采购订单
其他名称：
接受MUGA
其他名称：
经历回声
其他名称：
进行肿瘤活检
其他名称：
|
|
有源比较器：Phase II, Arm 2 (tazemetostat, dabrafenib, trametinib)
Patients receive tazemetostat PO BID, dabrafenib PO BID, and trametinib PO QD on days 1-28 of each cycle.
Cycles repeat every 28 days in the absence of disease progression or unacceptable toxicity.
Patients undergo tumor biopsy, CT scan, MRI, and MUGA or ECHO throughout the study.
|
给定采购订单
其他名称：
进行核磁共振
其他名称：
给定采购订单
其他名称：
接受CT扫描
其他名称：
给定采购订单
其他名称：
接受MUGA
其他名称：
经历回声
其他名称：
进行肿瘤活检
其他名称：
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
Recommended Phase 2 Dose (Phase I)
大体时间：The DLT observation window is 30 days
|
In the phase I portion of the study, eligible patients with dual BRAF/MEK inhibitor-resistant BRAFV600-mutated metastatic melanoma will be treated with escalating doses of tazemetostat plus dabrafenib and trametinib.
The maximum tolerated dose (MTD) is defined as the highest dose level at which ≤1 out of 6 subjects experience a Dose Limiting Toxicity (DLT).
The MTD will be the recommended phase 2 dose (RP2D) for the expansion cohort.
The RP2D will be determined using the standard 3+3 algorithm.
Toxicities by grade, number of cycles administered, and response to treatment will be listed for each dose level.
|
The DLT observation window is 30 days
|
|
Median Progression-free Survival (PFS) (Phase II)
大体时间：At 6 and 12 months
|
Median PFS in each arm will be assessed using Kaplan-Meier product limit methods and the randomized arms will be compared using log-rank test (at 0.15 one-sided significance level) when 36 PFS events are observed.
|
At 6 and 12 months
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
Overall Response Rates (Complete Response, Partial Response)
大体时间：Up to 3 years
|
Assessed by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1, and 95% confidence intervals will be calculated.
Response assessments were performed every 3 months.
Responses were categorized as follows: Complete Response (CR); disappearance of all target lesions, Partial Response (PR); at least a 30% decrease in the sum of target lesions, Progressive Disease (PD); at least a 20% increase in the sum of target lesions, Stable Disease (SD); to enough increase to be PR, nor enough decrease to be PD.
|
Up to 3 years
|
|
Overall Survival
大体时间：Up to 3 years
|
Will be estimated in each arm using Kaplan-Meier product limit methods, and its 95% confidence interval will be calculated.
|
Up to 3 years
|
其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
Incidence of Adverse Events
大体时间：Up to 3 years
|
Toxicity evaluation will be descriptive, and standard toxicity definitions and criteria will be used as outlined in the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0.
The number and percentage of subjects experiencing each type of adverse event will be tabulated by severity.
If appropriate, confidence intervals will be used to characterize the precision of the estimate.
A complete listing of adverse events will also be tabulated, and will provide details including severity, relationship to treatment, onset, duration, and outcome.
Laboratory data measured on a continuous scale will be characterized by summary statistics (mean and standard deviation).
|
Up to 3 years
|
合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Tanner M Johanns、Yale University Cancer Center LAO
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2021年8月19日
初级完成 (实际的)
2025年10月15日
研究完成 (估计的)
2027年3月11日
研究注册日期
首次提交
2020年9月18日
首先提交符合 QC 标准的
2020年9月18日
首次发布 (实际的)
2020年9月22日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2026年9月1日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2026年8月13日
最后验证
2026年8月1日
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- NCI-2020-07044 (注册表标识符：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- UM1CA186689 (美国 NIH 拨款/合同)
- UM1CA186704 (美国 NIH 拨款/合同)
- 10285 (其他标识符：CTEP)
- 202103077
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
是的
IPD 计划说明
NCI 致力于根据 NIH 政策共享数据。
有关如何共享临床试验数据的更多详细信息，请访问 NIH 数据共享政策页面的链接。
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
是的
研究美国 FDA 监管的设备产品
不
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.