Afprøvning af tilføjelsen af ​​anti-cancer lægemidlet, Tazemetostat, til den sædvanlige behandling (Dabrafenib og Trametinib) for metastatisk melanom, der har udviklet sig på den sædvanlige behandling

Inklusionskriterier:

• Patienten skal have diagnosen BRAF^V600E/K-muteret metastatisk melanom
• Patienten skal have haft dokumenteret radiografisk eller klinisk tegn på progressiv sygdom under kombinationsbehandling med BRAF/MEK-hæmmere. Kun for fase 2, ikke mere end én intervenerende behandling, da progression på BRAF/MEK-hæmmerbehandling er tilladt. Forsøgspersoner, der har tegn på progression, mens de er på eller inden for 4 uger efter at have afsluttet kombinations-BRAF/MEK-hæmmerbehandling i adjuverende indstilling, vil være kvalificerede
• KUN FASE 2: Patienten skal have EZH2-ændring (somatisk mutation eller kopinummerændring). Kan udføres på enten arkiv eller frisk prøve. EZH2-ændringer skal dokumenteres af en Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)/Clinical Laboratory Improvement Program (CLIP)-certificeret næste generations sekvenseringsplatform (Foundation One, Tempus, Guardant360 osv.)
• KUN FASE 2: Patienten skal have målbar sygdom
• KUN FASE 2: Patienten skal have mindst én tumorlæsion, der er modtagelig for biopsi. Hvis det er muligt, bør denne læsion være forskellig fra den læsion, der bruges til følgende tumormålinger, men er ikke påkrævet
• KUN FASE 2: Patienten skal acceptere planlagt forbehandling og planlagt biopsi under behandling. En forbehandlingsbiopsi vil være valgfri, hvis patienten har en arkivvævsblok eller 5 formalinfikserede paraffinindlejrede (FFPE) objektglas tilgængelige fra prøve, der bruges til at dokumentere tilstedeværelsen af ​​kvalificeret EZH2-ændring, som anses for tilstrækkelig til evaluering

• Patienten skal være >=18 år

  • Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​tazemetostat i kombination med dabrafenib og trametinib til patienter < 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse
• Patienten skal have en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 50 %)
• Patienter med symptomatisk metastaser i centralnervesystemet (CNS) er berettigede, hvis de tidligere er behandlet med kirurgi og/eller stråling uden tegn på radiologisk CNS-tilbagefald eller progression i 4 uger og på en stabil/nedtrappende dosis af steroid i mindst en uge før start af studiemedicin. Patienter med nye eller progressive asymptomatiske CNS-metastaser er kvalificerede
• Hæmoglobin >= 9 g/dL
• Albumin >= 2,5 g/dL
• Leukocytter >= 3.000/mcL
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Serumbilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) undtagen forsøgspersoner med kendt Gilberts syndrom
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel ULN
• Kreatinin =< 1,5 mg/dL ELLER beregnet kreatininclearance (Cockcroft-Gault formel) >= 50 ml/min.
• Glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2
• Patienter med en tidligere (eller samtidig, hvis de meldes ind i fase 1) malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg
• Patienten skal være i stand til at sluge og beholde oral medicin og må ikke have nogen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan ændre absorptionen, såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af mave eller tarm
• Protrombintid (PT)/international normaliseret ratio (INR) og partiel tromboplastintid (PTT) =< 1,3 x institutionel ULN. Profylaktisk lavdosis warfarin kan gives for at opretholde det centrale kateters åbenhed

• Virkningerne af tazemetostat og kombinationen af ​​tazemetostat, dabrafenib og trametinib på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Kvinder i den fødedygtige alder og alle mandlige patienter skal acceptere følgende:

  • For kvinder i den fødedygtige alder: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge præventionsmetoder, der resulterer i en fejlrate på < 1 % om året i behandlingsperioden, i 6 måneder efter seponering af tazemetostat eller i 6 måneder efter seponering af kombinationen af ​​tazemetostat, dabrafenib og trametinib. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.

    • En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarcheal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (>= 12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) og ikke har gennemgået kirurgisk sterilisering (fjernelse af æggestokke og/eller livmoder)
    • Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på < 1 % pr. år omfatter bilateral tubal ligering, mandlig sterilisering, etableret, korrekt brug af hormonelle præventionsmidler, der hæmmer ægløsning, hormonfrigivende intrauterine anordninger og intrauterine kobberanordninger
    • På grund af potentialet for enzyminduktion med tazemetostat bør kvindelige forsøgspersoner, der bruger hormonelle præventionsmidler, anvende en yderligere barrieremetode til prævention, mens de er i undersøgelsesbehandling og i 6 måneder efter seponering af tazemetostat eller kombinationen af ​​tazemetostat, dabrafenib og trametinib
    • Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​den kliniske undersøgelse og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller efter ægløsning) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder
  • Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest ved screening

  • For mænd: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge præventionsforanstaltninger og aftale om at afstå fra at donere sæd, som defineret nedenfor:

    • Med kvindelige partnere i den fødedygtige alder eller gravide kvindelige partnere skal mænd forblive afholdende eller bruge kondom under behandlingsperioden og i mindst 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Mænd skal afholde sig fra at donere sæd i samme periode. Derudover bør kvindelige partnere til mandlige forsøgspersoner overholde følgende:

      • Intrauterin enhed (IUD) (skal give medicinsk dokumentation for IUD)
      • Hormonal svangerskabsforebyggelse (partner skal være på en stabil dosis af det samme hormonelle præventionsmiddel i mindst 4 uger før modtagelse af forsøgsmedicin) OG et kondom (hormonelle præventionsmidler skal suppleres med kondomer)
    • Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​den kliniske undersøgelse og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Deltagere med nedsat beslutningsevne (IDMC), som har en juridisk autoriseret repræsentant (LAR) og/eller familiemedlem til rådighed, vil også være berettigede
• Har udviklet sig, været intolerant over for, ikke berettiget til eller har nægtet tidligere standardbehandling anti-PD-1 baseret immunterapi

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med et demethyleringsmiddel (dvs. decitabin) eller tidligere behandling med en EZH2-hæmmer
• Anamnese med anden malignitet ikke behandlet med helbredende hensigter
• Anamnese med livstruende toksicitet, herunder overfølsomhed, relateret til BRAF- eller MEK-hæmmerbehandling, eller kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi over for lægemidler, der er kemisk relateret til undersøgelsesbehandlingerne, deres hjælpestoffer og/eller dimethylsulfoxid (DMSO)
• Aktiv infektion, der kræver intravenøs behandling
• Tilstedeværelse af ubehandlede eller progressive symptomatiske CNS-melanommetastaser. Diffus leptomeningeal carcinomatose eller metastaser, der forårsager rygmarvskompression, er udelukkende. Tidligere behandlede læsioner bør være stabile i >= 4 uger (skal dokumenteres ved billeddiagnostik). Forsøgspersoner på en stabil dosis kortikosteroider i > 1 uge kan tilmeldes. Forsøgspersoner skal også være fri for enzym-inducerende antikonvulsiva i > 4 uger
• Strålebehandling inden for de sidste 14 dage. Palliativ stråling til et lokaliseret område uden resterende toksicitet kræver en udvaskning på mindst 7 dage
• Forudgående systemisk anti-cancerterapi (kemoterapi, målrettet terapi, immunterapi, biologisk terapi eller vaccineterapi) inden for de 3 uger forud for den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Kun for fase 2 er tidligere kemoterapiregimer ikke tilladt
• Brug af andre forsøgslægemidler inden for 28 dage (eller fem halveringstider, alt efter hvad der er kortere; med minimum 14 dage fra sidste dosis) forud for den første dosis af undersøgelsesbehandlingen og under undersøgelsen
• Uafklaret toksicitet af National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 5.0 (NCI CTCAE v5.0) grad 2 eller højere fra tidligere anti-cancer-terapi, undtagen alopeci, på tidspunktet for randomisering
• Nuværende brug af en forbudt medicin. Patienter må ikke behandles med nogen form for medicin eller stoffer, der er stærke eller moderate hæmmere eller inducere af CYP3A eller stærke hæmmere eller induktorer af CYP2C8 inden for 14 dage før den første behandling indtil afslutningen af ​​undersøgelsen. Nuværende brug af eller påtænkt igangværende behandling med: naturlægemidler (f.eks. perikon) eller stærke hæmmere eller inducere af P-glykoprotein (Pgp) eller brystkræftresistensprotein 1 (Bcrp1) bør også udelukkes
• Human immundefektvirus (HIV)-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med dabrafenib
• En historie med hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV)-infektion (med undtagelse af elimineret HBV- og HCV-infektion, som vil være tilladt)
• Anamnese med interstitiel lungesygdom eller pneumonitis
• Klinisk signifikant blødningsdiatese eller koagulopati, herunder kendte blodpladefunktionsforstyrrelser. Patienter på antikoagulering med lavmolekylært heparin eller lavdosis warfarin er tilladt
• Anamnese med myeloid malignitet, herunder myelodysplastisk syndrom (MDS)
• Har abnormiteter, der vides at være forbundet med MDS (f.eks. del 5q, chr 7 abn) og multiple primære neoplasmer (MPN) (f.eks. JAK2 V617F) observeret i cytogenetisk testning og deoxyribonukleinsyre (DNA) sekventering
• Anamnese med T-lymfoblastisk lymfom (T-LBL)/T-celle akut lymfatisk leukæmi (T-ALL)
• Patienter med historie med RAS-mutationspositive tumorer er ikke kvalificerede uanset interval fra den aktuelle undersøgelse. Bemærk: Prospektiv RAS-test er ikke påkrævet. Men hvis resultaterne af tidligere RAS-test er kendte, skal de bruges til at vurdere støtteberettigelse

• Anamnese eller tegn på kardiovaskulære risici, herunder et af følgende:

  • QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QT korrigeret af Fridericia [QTcF]) >= 450 msek.
  • Anamnese med akutte koronare syndromer (herunder myokardieinfarkt eller ustabil angina), koronar angioplastik eller stenting inden for de seneste 24 uger før randomisering
  • Anamnese eller bevis for nuværende klasse II, III eller IV hjertesvigt som defineret af New York Heart Association (NYHA) funktionelle klassifikationssystem
  • Intra-hjertedefibrillatorer
  • Abnorm hjerteklapmorfologi (>= grad 2) dokumenteret ved ekkokardiogram (ECHO); (fag med grad 1 abnormiteter [dvs. mild regurgitation/stenose] kan optages på studiet). Forsøgspersoner med moderat valvulær fortykkelse bør ikke indgå i undersøgelsen
  • Anamnese eller tegn på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerede hjertearytmier; afklaring: Personer med atrieflimren kontrolleret i > 30 dage før dosering er kvalificerede
  • Behandlingsrefraktær hypertension defineret som et blodtryk på systolisk > 140 mmHg og/eller diastolisk > 90 mm Hg, som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi
  • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < institutionel nedre normalgrænse (LLN) ved ECHO eller multigated acquisition scan (MUGA)
  • Kendte hjertemetastaser
• Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom
• Patienter med psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse på grund af potentialet for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med tazemetostat/dabrafenib/trametinib, bør amning ophøre før behandling
• Patienter med ukontrolleret diabetes
• Patienter med en anamnese med retinal veneokklusion (RVO), retinal pigmentepitelløsning (RPED) eller anden oftalmologisk toksicitet