Testen der Zugabe des Krebsmedikaments Tazemetostat zur üblichen Behandlung (Dabrafenib und Trametinib) bei metastasiertem Melanom, das unter der üblichen Behandlung fortgeschritten ist

Einschlusskriterien:

• Der Patient muss eine Diagnose eines BRAF^V600E/K-mutierten metastasierten Melanoms haben
• Der Patient muss dokumentierte röntgenologische oder klinische Anzeichen einer fortschreitenden Erkrankung während einer Kombinationstherapie mit BRAF/MEK-Inhibitoren gehabt haben. Nur für Phase 2 ist nicht mehr als eine intervenierende Therapie seit Progression unter BRAF/MEK-Hemmer-Therapie erlaubt. Probanden mit Anzeichen einer Progression während oder innerhalb von 4 Wochen nach Abschluss einer Kombinationstherapie mit BRAF/MEK-Inhibitoren im adjuvanten Setting sind geeignet
• NUR PHASE 2: Der Patient muss eine EZH2-Veränderung haben (somatische Mutation oder Veränderung der Kopienzahl). Kann entweder an archivierten oder frischen Proben durchgeführt werden. EZH2-Änderungen müssen durch eine vom Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)/Clinical Laboratory Improvement Program (CLIP) zertifizierte Next-Generation-Sequencing-Plattform (Foundation One, Tempus, Guardant360 usw.) dokumentiert werden.
• NUR PHASE 2: Der Patient muss eine messbare Erkrankung haben
• NUR PHASE 2: Der Patient muss mindestens eine für eine Biopsie zugängliche Tumorläsion haben. Diese Läsion sollte sich möglichst von der Läsion unterscheiden, die für nachfolgende Tumormessungen verwendet wird, ist aber nicht erforderlich
• NUR PHASE 2: Der Patient muss einer geplanten Vorbehandlung und einer geplanten Biopsie während der Behandlung zustimmen. Eine Biopsie vor der Behandlung ist optional, wenn der Patient einen archivierten Gewebeblock oder 5 formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Objektträger hat, die von der Probe zur Verfügung stehen, um das Vorhandensein einer geeigneten EZH2-Veränderung zu dokumentieren, die für die Bewertung als angemessen erachtet wird

• Der Patient muss >=18 Jahre alt sein

  • Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungendaten zur Anwendung von Tazemetostat in Kombination mit Dabrafenib und Trametinib bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen
• Der Patient muss einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 50 %) haben
• Patienten mit symptomatischen Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) sind geeignet, wenn sie zuvor mit einer Operation und/oder Bestrahlung ohne Anzeichen eines radiologischen ZNS-Rezidivs oder einer Progression für 4 Wochen behandelt wurden und mindestens eine Woche vor Beginn eine stabile/ausschleichende Steroiddosis erhalten haben des Studienmedikaments. Patienten mit neuen oder fortschreitenden asymptomatischen ZNS-Metastasen sind geeignet
• Hämoglobin >= 9 g/dl
• Albumin >= 2,5 g/dl
• Leukozyten >= 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Serumbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutioneller ULN
• Kreatinin = < 1,5 mg/dL ODER berechnete Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault-Formel) >= 50 ml/min
• Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2
• Patienten mit einer früheren (oder gleichzeitigen, bei Aufnahme in Phase 1) malignen Erkrankung, deren Anamnese oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen kann, sind für diese Studie geeignet
• Der Patient muss in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten und darf keine klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien aufweisen, die die Resorption verändern könnten, wie z. B. Malabsorptionssyndrom oder größere Resektion des Magens oder Darms
• Prothrombinzeit (PT)/international normalisiertes Verhältnis (INR) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) = < 1,3 x institutionelle ULN. Prophylaktisch kann niedrig dosiertes Warfarin verabreicht werden, um die Durchgängigkeit des Zentralkatheters aufrechtzuerhalten

• Die Wirkungen von Tazemetostat und der Kombination von Tazemetostat, Dabrafenib und Trametinib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Frauen im gebärfähigen Alter und alle männlichen Patienten müssen Folgendem zustimmen:

  • Für Frauen im gebärfähigen Alter: Vereinbarung, abstinent zu bleiben (auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten) oder Verhütungsmethoden anzuwenden, die zu einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums, für 6 Monate nach Absetzen von Tazemetostat oder für 6 Monate nach Absetzen führen der Kombination von Tazemetostat, Dabrafenib und Trametinib. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie an dieser Studie teilnimmt, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren

    • Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (>= 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne erkennbare andere Ursache als die Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke und/oder Uterus)
    • Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr sind die bilaterale Tubenligatur, die Sterilisation des Mannes, die etablierte, ordnungsgemäße Anwendung hormoneller Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessaren und Kupferintrauterinpessare
    • Aufgrund der Möglichkeit einer Enzyminduktion mit Tazemetostat sollten Probandinnen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, während der Studienbehandlung und für 6 Monate nach Absetzen von Tazemetostat oder der Kombination aus Tazemetostat, Dabrafenib und Trametinib eine zusätzliche Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden
    • Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Post-Ovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden
  • Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben

  • Für Männer: Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder zur Anwendung von Verhütungsmaßnahmen und Zustimmung zur Unterlassung von Samenspenden, wie im Folgenden definiert:

    • Bei Partnerinnen im gebärfähigen Alter oder schwangeren Partnerinnen müssen Männer während des Behandlungszeitraums und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments abstinent bleiben oder ein Kondom verwenden. Männer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten. Darüber hinaus sollten weibliche Partner männlicher Probanden Folgendes beachten:

      • Intrauterinpessar (IUP) (muss eine medizinische Dokumentation des IUP vorlegen)
      • Hormonelles Verhütungsmittel (der Partner muss mindestens 4 Wochen lang eine stabile Dosis des gleichen hormonellen Verhütungsmittels einnehmen, bevor er das Studienmedikament erhält) UND ein Kondom (hormonelle Verhütungsmittel müssen durch Kondome ergänzt werden)
    • Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz und Entzug sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen. Teilnehmende mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit (IDMC), die über einen gesetzlichen Vertreter (LAR) und/oder ein Familienmitglied verfügen, sind ebenfalls teilnahmeberechtigt
• Fortschritte gemacht haben, intolerant waren, nicht in Frage kommen oder eine vorherige Standard-Behandlungs-Anti-PD-1-basierte Immuntherapie abgelehnt haben

Ausschlusskriterien:

• Frühere Therapie mit einem Demethylierungsmittel (d. h. Decitabin) oder vorherige Therapie mit einem EZH2-Hemmer
• Vorgeschichte einer zweiten Malignität, die nicht mit kurativer Absicht behandelt wurde
• Lebensbedrohliche Toxizität in der Vorgeschichte, einschließlich Überempfindlichkeit, im Zusammenhang mit einer BRAF- oder MEK-Hemmertherapie oder bekannter sofortiger oder verzögerter Überempfindlichkeitsreaktion oder Idiosynkrasie gegenüber Arzneimitteln, die chemisch mit den Studienbehandlungen, ihren Hilfsstoffen und/oder Dimethylsulfoxid (DMSO) verwandt sind
• Aktive Infektion, die eine intravenöse Therapie erfordert
• Vorhandensein von unbehandelten oder fortschreitenden symptomatischen ZNS-Melanommetastasen. Eine diffuse leptomeningeale Karzinomatose oder Metastasen, die eine Kompression des Rückenmarks verursachen, sind Ausschlusskriterien. Vorbehandelte Läsionen sollten >= 4 Wochen stabil sein (muss durch Bildgebung dokumentiert werden). Probanden mit einer stabilen Dosis von Kortikosteroiden für > 1 Woche können aufgenommen werden. Die Probanden müssen außerdem > 4 Wochen lang keine enzyminduzierenden Antikonvulsiva einnehmen
• Strahlentherapie in den letzten 14 Tagen. Die palliative Bestrahlung eines lokalisierten Bereichs ohne Resttoxizität erfordert eine Auswaschzeit von mindestens 7 Tagen
• Vorherige systemische Krebstherapie (Chemotherapie, zielgerichtete Therapie, Immuntherapie, biologische Therapie oder Impfstofftherapie) innerhalb der 3 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Nur für Phase 2, vorherige Chemotherapieschemata sind nicht zulässig
• Verwendung anderer Prüfpräparate innerhalb von 28 Tagen (oder fünf Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Wert kürzer ist; mit einem Minimum von 14 Tagen nach der letzten Dosis) vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und während der Studie
• Ungelöste Toxizität der Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute, Version 5.0 (NCI CTCAE v5.0), Grad 2 oder höher von einer früheren Krebstherapie, außer Alopezie, zum Zeitpunkt der Randomisierung
• Aktuelle Verwendung eines verbotenen Medikaments. Die Patienten dürfen innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Behandlung bis zum Ende der Studie nicht mit Medikamenten oder Substanzen behandelt werden, die starke oder mäßige Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A oder starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP2C8 sind. Die derzeitige Anwendung oder beabsichtigte laufende Behandlung mit: pflanzlichen Heilmitteln (z. B. Johanniskraut) oder starken Inhibitoren oder Induktoren von P-Glykoprotein (Pgp) oder Brustkrebsresistenzprotein 1 (Bcrp1) sollte ebenfalls ausgeschlossen werden
• Patienten mit positivem Human Immunodeficiency Virus (HIV) unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Dabrafenib nicht geeignet
• Eine Vorgeschichte einer Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) (mit Ausnahme einer ausgeheilten HBV- und HCV-Infektion, die zulässig ist)
• Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder Pneumonitis
• Klinisch signifikante Blutungsdiathese oder Koagulopathie, einschließlich bekannter Thrombozytenfunktionsstörungen. Patienten unter Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin oder niedrig dosiertem Warfarin sind erlaubt
• Vorgeschichte von myeloischen Malignomen, einschließlich myelodysplastischem Syndrom (MDS)
• Hat Anomalien, von denen bekannt ist, dass sie mit MDS in Verbindung stehen (z. del 5q, chr 7 abn) und multiple primäre Neoplasien (MPN) (z. JAK2 V617F), die bei zytogenetischen Tests und der Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Sequenzierung beobachtet wurden
• Vorgeschichte von T-lymphoblastischem Lymphom (T-LBL)/akuter lymphoblastischer T-Zell-Leukämie (T-ALL)
• Patienten mit RAS-Mutations-positiven Tumoren in der Vorgeschichte sind unabhängig vom Intervall von der aktuellen Studie nicht teilnahmeberechtigt. Hinweis: Ein prospektiver RAS-Test ist nicht erforderlich. Wenn jedoch die Ergebnisse früherer RAS-Tests bekannt sind, müssen sie bei der Beurteilung der Eignung verwendet werden

• Vorgeschichte oder Hinweise auf kardiovaskuläre Risiken, einschließlich eines der folgenden:

  • QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Fridericia-Formel (QT korrigiert durch Fridericia [QTcF]) >= 450 ms
  • Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stentimplantation innerhalb der letzten 24 Wochen vor der Randomisierung
  • Vorgeschichte oder Nachweis einer aktuellen Herzinsuffizienz der Klassen II, III oder IV gemäß der Definition des funktionellen Klassifizierungssystems der New York Heart Association (NYHA).
  • Intrakardiale Defibrillatoren
  • Abnormale Herzklappenmorphologie (>= Grad 2), dokumentiert durch Echokardiogramm (ECHO); (Probanden mit Anomalien 1. Grades [d. h. leichte Regurgitation/Stenose] können in die Studie aufgenommen werden). Patienten mit mäßiger Herzklappenverdickung sollten nicht in die Studie aufgenommen werden
  • Vorgeschichte oder Hinweise auf aktuelle klinisch signifikante unkontrollierte Herzrhythmusstörungen; Klarstellung: Probanden mit Vorhofflimmern, die > 30 Tage vor der Verabreichung kontrolliert wurden, sind geeignet
  • Behandlungsrefraktäre Hypertonie, definiert als ein Blutdruck von > 140 mmHg systolisch und/oder > 90 mmHg diastolisch, der nicht durch eine antihypertensive Therapie kontrolliert werden kann
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < institutionelle Untergrenze des Normalwerts (LLN) durch ECHO oder Multigated Acquisition Scan (MUGA)
  • Bekannte Herzmetastasen
• Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung
• Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie wegen möglicher teratogener oder abortiver Wirkungen ausgeschlossen. Da nach der Behandlung der Mutter mit Tazemetostat/Dabrafenib/Trametinib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte vor der Behandlung abgestillt werden
• Patienten mit unkontrolliertem Diabetes
• Patienten mit einer Vorgeschichte von retinalem Venenverschluss (RVO), retinaler Pigmentepithelablösung (RPED) oder anderer ophthalmologischer Toxizität