Tester tillegget av kreftmedisinen, Tazemetostat, til den vanlige behandlingen (Dabrafenib og Trametinib) for metastatisk melanom som har utviklet seg med den vanlige behandlingen

Inklusjonskriterier:

• Pasienten må ha diagnosen BRAF^V600E/K-mutert metastatisk melanom
• Pasienten må ha hatt dokumentert radiografisk eller klinisk bevis på progredierende sykdom under kombinasjonsbehandling med BRAF/MEK-hemmer. Kun for fase 2, ikke mer enn én intervenerende behandling siden progresjon med BRAF/MEK-hemmerbehandling er tillatt. Forsøkspersoner som har bevis på progresjon mens de er på eller innen 4 uker etter fullført kombinasjon av BRAF/MEK-hemmerbehandling i adjuvant setting vil være kvalifisert
• KUN FASE 2: Pasienten må ha EZH2-endring (somatisk mutasjon eller kopinummerendring). Kan utføres på enten arkiv eller ferske prøver. EZH2-endringer må dokumenteres av en Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)/Clinical Laboratory Improvement Program (CLIP)-sertifisert neste generasjons sekvenseringsplattform (Foundation One, Tempus, Guardant360, etc.)
• KUN FASE 2: Pasienten må ha målbar sykdom
• KUN FASE 2: Pasienten må ha minst én tumorlesjon som kan biopsi. Hvis mulig, bør denne lesjonen være forskjellig fra lesjonen som brukes til følgende tumormålinger, men er ikke nødvendig
• KUN FASE 2: Pasienten må godta planlagt forbehandling og planlagt biopsi under behandling. En forbehandlingsbiopsi vil være valgfri hvis pasienten har en arkivvevsblokk eller 5 formalinfikserte parafininnstøpte (FFPE) objektglass tilgjengelig fra prøve som brukes til å dokumentere tilstedeværelse av kvalifisert EZH2-endring som anses som tilstrekkelig for evaluering

• Pasienten må være >=18 år

  • Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for bruk av tazemetostat i kombinasjon med dabrafenib og trametinib hos pasienter < 18 år, er barn ekskludert fra denne studien
• Pasienten må ha en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 50 %)
• Pasienter med symptomatiske metastaser i sentralnervesystemet (CNS) er kvalifisert hvis de tidligere har blitt behandlet med kirurgi og/eller stråling uten tegn på tilbakefall eller progresjon av radiologisk sentralnervesystem i 4 uker og på en stabil/avtrappende dose av steroid i minst én uke før start. av studiemedisin. Pasienter med nye eller progressive asymptomatiske CNS-metastaser er kvalifisert
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Albumin >= 2,5 g/dL
• Leukocytter >= 3000/mcL
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Serumbilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) unntatt personer med kjent Gilberts syndrom
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institusjonell ULN
• Kreatinin =< 1,5 mg/dL ELLER beregnet kreatininclearance (Cockcroft-Gault formel) >= 50 ml/min.
• Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2
• Pasienter med en tidligere (eller samtidig, hvis de melder seg inn i fase 1) malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for denne studien
• Pasienten må være i stand til å svelge og beholde oral medisin og må ikke ha noen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan endre absorpsjon som malabsorpsjonssyndrom eller større reseksjon av mage eller tarm
• Protrombintid (PT)/international normalized ratio (INR) og partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,3 x institusjonell ULN. Profylaktisk lavdose warfarin kan gis for å opprettholde sentral kateter åpenhet

• Effekten av tazemetostat og kombinasjonen av tazemetostat, dabrafenib og trametinib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Kvinner i fertil alder og alle mannlige pasienter må godta følgende:

  • For kvinner i fertil alder: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelle samleie) eller bruke prevensjonsmetoder som resulterer i en sviktrate på < 1 % per år i behandlingsperioden, i 6 måneder etter seponering av tazemetostat eller i 6 måneder etter seponering av kombinasjonen av tazemetostat, dabrafenib og trametinib. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart

    • En kvinne anses å være i fertil alder hvis hun er postmenarkeal, ikke har nådd en postmenopausal tilstand (>= 12 sammenhengende måneder med amenoré uten annen identifisert årsak enn overgangsalderen), og ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (fjerning av eggstokker og/eller livmor)
    • Eksempler på prevensjonsmetoder med en feilrate på < 1 % per år inkluderer bilateral tubal ligering, mannlig sterilisering, etablert, riktig bruk av hormonelle prevensjonsmidler som hemmer eggløsning, hormonfrigjørende intrauterine enheter og kobber intrauterine enheter
    • På grunn av potensialet for enzyminduksjon med tazemetostat, bør kvinnelige forsøkspersoner som bruker hormonelle prevensjonsmidler bruke en ekstra barrieremetode for prevensjon under studiebehandling og i 6 måneder etter seponering av tazemetostat eller kombinasjonen av tazemetostat, dabrafenib og trametinib
    • Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske eller etter eggløsning) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder
  • Kvinner i fertil alder må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest ved screening

  • For menn: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heterofile samleie) eller bruke prevensjonstiltak og avtale om å avstå fra å donere sæd, som definert nedenfor:

    • Med kvinnelige partnere i fertil alder eller gravide kvinnelige partnere, må menn forbli avholdende eller bruke kondom under behandlingsperioden og i minst 4 måneder etter siste dose av studiemedikamentet. Menn må avstå fra å donere sæd i samme periode. I tillegg bør kvinnelige partnere til mannlige forsøkspersoner overholde følgende:

      • Intrauterin enhet (IUD) (må gi medisinsk dokumentasjon på spiral)
      • Hormonell prevensjon (partner må ha en stabil dose av det samme hormonelle prevensjonsproduktet i minst 4 uker før han får studiemedisin) OG kondom (hormonelle prevensjonsmidler må suppleres med kondomer)
    • Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument. Deltakere med nedsatt beslutningsevne (IDMC) som har en juridisk autorisert representant (LAR) og/eller familiemedlem tilgjengelig vil også være kvalifisert
• Har kommet videre, vært intolerant overfor, ikke kvalifisert for eller har nektet tidligere standardbehandling anti-PD-1-basert immunterapi

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med et demetyleringsmiddel (dvs. decitabin) eller tidligere behandling med en EZH2-hemmer
• Anamnese med andre malignitet ikke behandlet med kurativ hensikt
• Anamnese med livstruende toksisitet, inkludert overfølsomhet, relatert til behandling med BRAF- eller MEK-hemmere, eller kjent umiddelbar eller forsinket overfølsomhetsreaksjon eller særegenhet til legemidler som er kjemisk relatert til studiebehandlingene, deres hjelpestoffer og/eller dimetylsulfoksid (DMSO)
• Aktiv infeksjon som krever intravenøs behandling
• Tilstedeværelse av ubehandlede eller progressive symptomatiske CNS-melanommetastaser. Diffus leptomeningeal karsinomatose eller metastaser som forårsaker ryggmargskompresjon er ekskluderende. Tidligere behandlede lesjoner bør være stabile i >= 4 uker (må dokumenteres med bildediagnostikk). Pasienter på en stabil dose kortikosteroider i > 1 uke kan inkluderes. Pasienter må også være fri for enzyminduserende antikonvulsiva i > 4 uker
• Strålebehandling de siste 14 dagene. Palliativ stråling til et lokalisert område uten gjenværende toksisitet krever en utvasking på minst 7 dager
• Tidligere systemisk anti-kreftbehandling (kjemoterapi, målrettet terapi, immunterapi, biologisk terapi eller vaksineterapi) innen 3 uker før første dose av studiebehandlingen. Kun for fase 2 er tidligere kjemoterapiregimer ikke tillatt
• Bruk av andre undersøkelsesmedisiner innen 28 dager (eller fem halveringstider, avhengig av hva som er kortest; med minimum 14 dager fra siste dose) før den første dosen av studiebehandlingen og under studien
• Uløst toksisitet av National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versjon 5.0 (NCI CTCAE v5.0) grad 2 eller høyere fra tidligere anti-kreftbehandling, unntatt alopecia, på tidspunktet for randomisering
• Nåværende bruk av forbudt medisin. Pasienter må ikke behandles med noen medisiner eller substanser som er sterke eller moderate hemmere eller indusere av CYP3A eller sterke hemmere eller induktorer av CYP2C8 innen 14 dager før den første behandlingen til slutten av studien. Nåværende bruk av, eller tiltenkt pågående behandling med: urtemidler (f.eks. johannesurt), eller sterke hemmere eller indusere av P-glykoprotein (Pgp) eller brystkreftresistensprotein 1 (Bcrp1) bør også utelukkes
• Humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med dabrafenib
• En historie med hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon (med unntak av fjernet HBV- og HCV-infeksjon, som vil være tillatt)
• Anamnese med interstitiell lungesykdom eller pneumonitt
• Klinisk signifikant blødningsdiatese eller koagulopati, inkludert kjente blodplatefunksjonsforstyrrelser. Pasienter på antikoagulasjon med lavmolekylært heparin eller lavdose warfarin er tillatt
• Historie med myeloide maligniteter, inkludert myelodysplastisk syndrom (MDS)
• Har avvik som er kjent for å være assosiert med MDS (f. del 5q, chr 7 abn) og multiple primære neoplasmer (MPN) (f.eks. JAK2 V617F) observert i cytogenetisk testing og deoksyribonukleinsyre (DNA) sekvensering
• Anamnese med T-lymfoblastisk lymfom (T-LBL)/T-celle akutt lymfatisk leukemi (T-ALL)
• Pasienter med historie med RAS-mutasjonspositive svulster er ikke kvalifisert uavhengig av intervall fra den nåværende studien. Merk: Prospektiv RAS-testing er ikke nødvendig. Men hvis resultatene fra tidligere RAS-testing er kjent, må de brukes til å vurdere kvalifisering

• Anamnese eller bevis på kardiovaskulær risiko, inkludert noen av følgende:

  • QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved hjelp av Fridericias formel (QT korrigert av Fridericia [QTcF]) >= 450 msek.
  • Anamnese med akutte koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt eller ustabil angina), koronar angioplastikk eller stenting i løpet av de siste 24 ukene før randomisering
  • Historie eller bevis på nåværende hjertesvikt i klasse II, III eller IV som definert av New York Heart Association (NYHA) funksjonelle klassifiseringssystem
  • Intra-hjertedefibrillatorer
  • Unormal hjerteklaffmorfologi (>= grad 2) dokumentert ved ekkokardiogram (ECHO); (fag med grad 1 abnormiteter [dvs. mild oppstøt/stenose] kan legges inn på studien). Personer med moderat valvulær fortykkelse bør ikke delta i studien
  • Anamnese eller bevis på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerte hjertearytmier; avklaring: Personer med atrieflimmer kontrollert i > 30 dager før dosering er kvalifisert
  • Behandlingsrefraktær hypertensjon definert som et blodtrykk på systolisk > 140 mmHg og/eller diastolisk > 90 mm Hg som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi
  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < institusjonell nedre normalgrense (LLN) ved ECHO eller multigated acquisition scan (MUGA)
  • Kjente hjertemetastaser
• Pasienter med ukontrollert interkurrent sykdom
• Pasienter med psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien på grunn av potensialet for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med tazemetostat/dabrafenib/trametinib, bør amming avbrytes før behandling
• Pasienter med ukontrollert diabetes
• Pasienter med en historie med retinal veneokklusjon (RVO), retinal pigmentepitelløsning (RPED) eller annen oftalmologisk toksisitet