Testen van de toevoeging van het antikankergeneesmiddel, Tazemetostat, aan de gebruikelijke behandeling (Dabrafenib en Trametinib) voor gemetastaseerd melanoom dat is gevorderd op de gebruikelijke behandeling

Inclusiecriteria:

• Patiënt moet de diagnose BRAF^V600E/K-gemuteerd gemetastaseerd melanoom hebben
• De patiënt moet gedocumenteerd radiografisch of klinisch bewijs hebben gehad van progressieve ziekte tijdens combinatietherapie met BRAF/MEK-remmers. Alleen voor fase 2 is niet meer dan één tussenliggende therapie toegestaan, aangezien progressie op therapie met BRAF/MEK-remmers is toegestaan. Proefpersonen die tekenen van progressie vertonen tijdens, of binnen 4 weken na voltooiing van, combinatietherapie met BRAF/MEK-remmers in de adjuvante setting, komen in aanmerking
• ALLEEN FASE 2: Patiënt moet EZH2-verandering hebben (verandering van somatische mutatie of kopienummer). Kan worden uitgevoerd op archiefstukken of verse exemplaren. EZH2-wijzigingen moeten worden gedocumenteerd door een Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)/Clinical Laboratory Improvement Program (CLIP)-gecertificeerd next-generation sequencing-platform (Foundation One, Tempus, Guardant360, etc.)
• ALLEEN FASE 2: Patiënt moet een meetbare ziekte hebben
• ALLEEN FASE 2: De patiënt moet ten minste één tumorlaesie hebben die vatbaar is voor biopsie. Indien mogelijk moet deze laesie verschillen van de laesie die wordt gebruikt voor het volgen van tumormetingen, maar dit is niet vereist
• ALLEEN FASE 2: De patiënt moet akkoord gaan met de geplande voorbehandeling en de geplande biopsie tijdens de behandeling. Een biopsie voorafgaand aan de behandeling is optioneel als de patiënt een gearchiveerd weefselblok of 5 in formaline gefixeerde paraffine-ingebedde (FFPE) objectglaasjes beschikbaar heeft van een monster dat is gebruikt om de aanwezigheid van een in aanmerking komende EZH2-verandering te documenteren die voldoende wordt geacht voor evaluatie

• Patiënt moet >=18 jaar zijn

  • Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van tazemetostat in combinatie met dabrafenib en trametinib bij patiënten < 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van dit onderzoek.
• Patiënt moet een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) hebben =< 2 (Karnofsky >= 50%)
• Patiënten met symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) komen in aanmerking als ze eerder zijn behandeld met een operatie en/of bestraling zonder bewijs van radiologisch CZS-recidief of -progressie gedurende 4 weken en op een stabiele/aflopende dosis steroïden gedurende ten minste één week voorafgaand aan de start. van studiegeneesmiddel. Patiënten met nieuwe of progressieve asymptomatische CZS-metastasen komen in aanmerking
• Hemoglobine >= 9 g/dL
• Albumine >= 2,5 g/dL
• Leukocyten >= 3.000/mcl
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Serumbilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN), behalve bij proefpersonen met bekend syndroom van Gilbert
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele ULN
• Creatinine =< 1,5 mg/dL OF berekende creatinineklaring (formule Cockcroft-Gault) >= 50 ml/min
• Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2
• Patiënten met een eerdere (of gelijktijdige, indien deelname aan fase 1) maligniteit waarvan de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet de potentie heeft om de beoordeling van de veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze studie
• De patiënt moet orale medicatie kunnen doorslikken en vasthouden en mag geen klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen hebben die de absorptie kunnen veranderen, zoals malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag of darmen
• Protrombinetijd (PT)/international normalised ratio (INR) en partiële tromboplastinetijd (PTT) =< 1,3 x institutionele ULN. Profylactische lage dosis warfarine kan worden gegeven om de doorgankelijkheid van de centrale katheter te behouden

• De effecten van tazemetostat en de combinatie van tazemetostat, dabrafenib en trametinib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Vrouwen die zwanger kunnen worden en alle mannelijke patiënten moeten akkoord gaan met het volgende:

  • Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: afspraak om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptiemethoden te gebruiken die resulteren in een faalpercentage van < 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode, gedurende 6 maanden na stopzetting van tazemetostat, of gedurende 6 maanden na stopzetting van de combinatie van tazemetostat, dabrafenib en trametinib. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze deelneemt aan deze studie, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen

    • Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden als zij postmenarchaal is, geen postmenopauzale toestand heeft bereikt (>= 12 ononderbroken maanden amenorroe zonder andere oorzaak dan de menopauze) en geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (verwijdering van eierstokken en/of baarmoeder)
    • Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van <1% per jaar zijn onder meer bilaterale afbinding van de eileiders, mannelijke sterilisatie, vastgesteld, correct gebruik van hormonale anticonceptiva die de ovulatie remmen, hormoonafgevende intra-uteriene apparaten en koperen intra-uteriene apparaten
    • Vanwege de mogelijkheid van enzyminductie met tazemetostat, moeten vrouwelijke proefpersonen die hormonale anticonceptiva gebruiken een aanvullende barrièremethode voor anticonceptie gebruiken tijdens de studiebehandeling en gedurende 6 maanden na stopzetting van tazemetostat of de combinatie van tazemetostat, dabrafenib en trametinib
    • De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische studie en de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
  • Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten bij de screening een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben

  • Voor mannen: akkoord om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptiemaatregelen te gebruiken en akkoord om af te zien van het doneren van sperma, zoals hieronder gedefinieerd:

    • Met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden of zwangere vrouwelijke partners, moeten mannen zich onthouden van onthouding of een condoom gebruiken tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Mannen moeten in diezelfde periode afzien van het doneren van sperma. Bovendien moeten vrouwelijke partners van mannelijke proefpersonen zich aan het volgende houden:

      • Intra-uterien apparaat (IUD) (moet medische documentatie van spiraaltje bevatten)
      • Hormonaal anticonceptiemiddel (partner moet een stabiele dosis van hetzelfde hormonaal anticonceptiemiddel gebruiken gedurende ten minste 4 weken voordat het onderzoeksgeneesmiddel wordt toegediend) EN een condoom (hormonale anticonceptiva moeten worden aangevuld met condooms)
    • De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische studie en de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen. Deelnemers met verminderde besluitvormingscapaciteit (IDMC) die een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (LAR) en/of familielid beschikbaar hebben, komen ook in aanmerking
• Gevorderd zijn geweest, intolerant zijn geweest voor, niet in aanmerking komen voor, of eerdere standaardbehandeling op basis van anti-PD-1-immunotherapie hebben geweigerd

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere therapie met een demethyleringsmiddel (d.w.z. decitabine) of eerdere behandeling met een EZH2-remmer
• Geschiedenis van tweede maligniteit niet behandeld met curatieve bedoeling
• Geschiedenis van levensbedreigende toxiciteit, waaronder overgevoeligheid, gerelateerd aan BRAF- of MEK-remmertherapie, of bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of eigenaardigheid voor geneesmiddelen die chemisch gerelateerd zijn aan de onderzoeksbehandelingen, hun hulpstoffen en/of dimethylsulfoxide (DMSO)
• Actieve infectie die intraveneuze therapie vereist
• Aanwezigheid van onbehandelde of progressieve symptomatische CZS-melanoommetastasen. Diffuse leptomeningeale carcinomatose of metastasen die compressie van het ruggenmerg veroorzaken, zijn uitgesloten. Eerder behandelde laesies moeten gedurende >= 4 weken stabiel zijn (moet worden gedocumenteerd door middel van beeldvorming). Proefpersonen op een stabiele dosis corticosteroïden gedurende > 1 week kunnen worden ingeschreven. Proefpersonen moeten ook gedurende > 4 weken geen enzyminducerende anticonvulsiva gebruiken
• Bestralingstherapie in de afgelopen 14 dagen. Palliatieve bestraling naar een gelokaliseerd gebied zonder resterende toxiciteit vereist een wash-out van ten minste 7 dagen
• Voorafgaande systemische antikankertherapie (chemotherapie, gerichte therapie, immunotherapie, biologische therapie of vaccintherapie) binnen de 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Alleen voor fase 2 zijn eerdere chemotherapieregimes niet toegestaan
• Gebruik van andere onderzoeksgeneesmiddelen binnen 28 dagen (of vijf halfwaardetijden, welke korter is; met een minimum van 14 dagen vanaf de laatste dosis) voorafgaand aan de eerste dosis van de studiebehandeling en tijdens de studie
• Onopgeloste toxiciteit van National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versie 5.0 (NCI CTCAE v5.0) graad 2 of hoger van eerdere antikankertherapie, behalve alopecia, op het moment van randomisatie
• Huidig ​​gebruik van een verboden medicijn. Patiënten mogen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste behandeling tot het einde van het onderzoek niet worden behandeld met medicijnen of stoffen die sterke of matige remmers of inductoren van CYP3A of sterke remmers of inductoren van CYP2C8 zijn. Huidig ​​gebruik van, of voorgenomen lopende behandeling met: kruidenpreparaten (bijv. sint-janskruid), of sterke remmers of inductoren van P-glycoproteïne (Pgp) of borstkankerresistentie-eiwit 1 (Bcrp1) moeten ook worden uitgesloten
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met dabrafenib
• Een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV) (met uitzondering van geklaarde HBV- en HCV-infectie, die zijn toegestaan)
• Geschiedenis van interstitiële longziekte of pneumonitis
• Klinisch significante bloedingsdiathese of coagulopathie, waaronder bekende bloedplaatjesfunctiestoornissen. Patiënten die anticoagulantia gebruiken met heparine met een laag molecuulgewicht of een lage dosis warfarine zijn toegestaan
• Geschiedenis van myeloïde maligniteiten, waaronder myelodysplastisch syndroom (MDS)
• Heeft afwijkingen waarvan bekend is dat ze verband houden met MDS (bijv. del 5q, chr 7 abn) en multipele primaire neoplasmata (MPN) (bijv. JAK2 V617F) waargenomen bij cytogenetische testen en desoxyribonucleïnezuur (DNA) sequencing
• Geschiedenis van T-lymfoblastisch lymfoom (T-LBL)/T-cel acute lymfoblastische leukemie (T-ALL)
• Patiënten met een voorgeschiedenis van RAS-mutatiepositieve tumoren komen niet in aanmerking, ongeacht het interval van de huidige studie. Opmerking: prospectieve RAS-testen zijn niet vereist. Als de resultaten van eerdere RAS-testen echter bekend zijn, moeten deze worden gebruikt om te beoordelen of u in aanmerking komt

• Geschiedenis of bewijs van cardiovasculaire risico's, waaronder een van de volgende:

  • QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van de formule van Fridericia (QT gecorrigeerd door Fridericia [QTcF]) >= 450 msec
  • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct of onstabiele angina pectoris), coronaire angioplastiek of stenting in de afgelopen 24 weken voorafgaand aan randomisatie
  • Geschiedenis of bewijs van huidige klasse II, III of IV hartfalen zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association (NYHA)
  • Intracardiale defibrillatoren
  • Abnormale hartklepmorfologie (>= graad 2) gedocumenteerd door echocardiogram (ECHO); (proefpersonen met afwijkingen van graad 1 [d.w.z. milde regurgitatie/stenose] kunnen worden opgenomen in het onderzoek). Proefpersonen met matige klepverdikking mogen niet in onderzoek worden opgenomen
  • Geschiedenis of bewijs van huidige klinisch significante ongecontroleerde hartritmestoornissen; verduidelijking: proefpersonen met boezemfibrilleren die > 30 dagen voorafgaand aan de dosering onder controle waren, komen in aanmerking
  • Behandeling refractaire hypertensie gedefinieerd als een bloeddruk van systolisch > 140 mmHg en/of diastolisch > 90 mm Hg die niet onder controle kan worden gebracht met antihypertensieve therapie
  • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < institutionele ondergrens van normaal (LLN) door ECHO of multigated acquisitiescan (MUGA)
  • Bekende hartmetastasen
• Patiënten met ongecontroleerde bijkomende ziekte
• Patiënten met psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie vanwege de mogelijkheid van teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met tazemetostat/dabrafenib/trametinib, moet de borstvoeding worden gestaakt voorafgaand aan de behandeling.
• Patiënten met ongecontroleerde diabetes
• Patiënten met een voorgeschiedenis van retinale veneuze occlusie (RVO), loslating van het retinale pigmentepitheel (RPED) of andere oftalmologische toxiciteit