Testování přidání protirakovinného léku, tazemetostatu, k obvyklé léčbě (dabrafenib a trametinib) pro metastatický melanom, který pokročil při obvyklé léčbě

Kritéria pro zařazení:

• Pacient musí mít diagnózu BRAF^V600E/K-mutovaný metastazující melanom
• Pacient musel mít dokumentovaný rentgenový nebo klinický důkaz progresivního onemocnění během kombinované léčby inhibitory BRAF/MEK. Pouze pro fázi 2 není povolena více než jedna intervenující terapie, protože progrese při léčbě inhibitorem BRAF/MEK je povolena. Subjekty, které mají známky progrese během nebo do 4 týdnů po dokončení kombinované terapie inhibitory BRAF/MEK v adjuvantní léčbě, budou způsobilé
• POUZE FÁZE 2: Pacient musí mít změnu EZH2 (somatickou mutaci nebo změnu počtu kopií). Lze provést na archivním nebo čerstvém vzorku. Změny EZH2 musí být zdokumentovány sekvenační platformou nové generace s certifikací Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)/Clinical Laboratory Improvement Program (CLIP) (Foundation One, Tempus, Guardant360 atd.)
• POUZE FÁZE 2: Pacient musí mít měřitelné onemocnění
• POUZE FÁZE 2: Pacient musí mít alespoň jednu nádorovou lézi, kterou lze provést biopsii. Pokud je to možné, tato léze by se měla lišit od léze použité pro následující měření nádoru, ale není to nutné
• POUZE FÁZE 2: Pacient musí souhlasit s plánovanou biopsií před léčbou a plánovanou biopsií během léčby. Biopsie před léčbou bude volitelná, pokud má pacient k dispozici archivní tkáňový blok nebo 5 sklíček zalitých v parafínu (FFPE) fixovaných ve formalínu ze vzorku použitého k dokumentaci přítomnosti vhodné změny EZH2, která je považována za adekvátní pro hodnocení

• Pacient musí být >=18 let

  • Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití tazemetostatu v kombinaci s dabrafenibem a trametinibem u pacientů ve věku < 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny
• Pacient musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 50 %)
• Pacienti se symptomatickými metastázami centrálního nervového systému (CNS) jsou způsobilí, pokud byli dříve léčeni chirurgicky a/nebo ozařováním bez známek radiologické recidivy nebo progrese CNS po dobu 4 týdnů a na stabilní/snižující se dávce steroidu po dobu alespoň jednoho týdne před zahájením léčby studovaného léku. Vhodné jsou pacienti s novými nebo progresivními asymptomatickými metastázami do CNS
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Albumin >= 2,5 g/dl
• Leukocyty >= 3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Sérový bilirubin = < 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN) s výjimkou subjektů se známým Gilbertovým syndromem
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x institucionální ULN
• Kreatinin =< 1,5 mg/dl NEBO vypočtená clearance kreatininu (Cockcroft-Gaultův vzorec) >= 50 ml/min
• Rychlost glomerulární filtrace (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2
• Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí (nebo souběžnou, pokud jsou zařazeni do fáze 1) malignitou, jejíž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu
• Pacient musí být schopen polknout a udržet si perorální lék a nesmí mít žádné klinicky významné gastrointestinální abnormality, které by mohly změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo střev
• Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a parciální tromboplastinový čas (PTT) = < 1,3 x ústavní ULN. K udržení průchodnosti centrálního katétru lze profylakticky podat nízkou dávku warfarinu

• Účinky tazemetostatu a kombinace tazemetostatu, dabrafenibu a trametinibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Ženy ve fertilním věku a všichni mužští pacienti musí souhlasit s následujícím:

  • Pro ženy ve fertilním věku: souhlas zůstat abstinovat (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční metody, které vedou k míře selhání < 1 % ročně během období léčby, po dobu 6 měsíců po vysazení tazemetostatu nebo po dobu 6 měsíců po vysazení kombinace tazemetostatu, dabrafenibu a trametinibu. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře

    • Žena je považována za ženu ve fertilním věku, pokud je postmenarcheální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (>= 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauzy) a neprodělala chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a/nebo děloha)
    • Příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % ročně zahrnují bilaterální podvázání vejcovodů, zavedenou mužskou sterilizaci, správné používání hormonální antikoncepce, která inhibuje ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska
    • Vzhledem k potenciálu enzymové indukce tazemetostatem by ženy, které užívají hormonální antikoncepci, měly během studijní léčby a 6 měsíců po ukončení léčby tazemetostatem nebo kombinací tazemetostatu, dabrafenibu a trametinibu používat další bariérovou metodu antikoncepce
    • Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce
  • Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test v moči nebo séru

  • Pro muže: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční opatření a souhlas zdržet se darování spermatu, jak je definováno níže:

    • S partnerkami ve fertilním věku nebo těhotnými partnerkami musí muži během léčebného období a po dobu nejméně 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku zůstat abstinovat nebo používat kondom. Muži se během stejného období musí zdržet darování spermatu. Kromě toho by partnerky mužských subjektů měly dodržovat následující:

      • Nitroděložní tělísko (IUD) (musí poskytnout lékařskou dokumentaci IUD)
      • Hormonální antikoncepce (partner musí užívat stabilní dávku stejného hormonálního antikoncepčního přípravku po dobu nejméně 4 týdnů před podáním studovaného léku) A kondom (hormonální antikoncepce musí být doplněna kondomy)
    • Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Pravidelná abstinence a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Způsobilí budou také účastníci se sníženou rozhodovací schopností (IDMC), kteří mají k dispozici zákonného zástupce (LAR) a/nebo rodinného příslušníka.
• Progredovali na imunoterapii založenou na anti-PD-1, netolerovali ji, nezpůsobili ji nebo odmítli předchozí standardní péči

Kritéria vyloučení:

• Předchozí terapie demetylačním činidlem (tj. decitabin) nebo předchozí terapii inhibitorem EZH2
• Anamnéza druhé malignity neléčená s kurativním záměrem
• Život ohrožující toxicita v anamnéze, včetně přecitlivělosti, související s terapií inhibitory BRAF nebo MEK, nebo známá okamžitá nebo opožděná hypersenzitivní reakce nebo idiosynkrazie na léky chemicky související se studovanou léčbou, jejich pomocnými látkami a/nebo dimethylsulfoxidem (DMSO)
• Aktivní infekce vyžadující intravenózní léčbu
• Přítomnost neléčených nebo progresivních symptomatických metastáz melanomu CNS. Difuzní leptomeningeální karcinomatóza nebo metastázy způsobující kompresi míchy jsou vyloučeny. Dříve léčené léze by měly být stabilní po dobu >= 4 týdnů (musí být dokumentováno zobrazením). Mohou být zařazeni jedinci na stabilní dávce kortikosteroidů po dobu > 1 týdne. Subjekty také musí být mimo antikonvulziva indukující enzymy po dobu > 4 týdnů
• Radiační terapie za posledních 14 dní. Paliativní záření do lokalizované oblasti bez zbytkové toxicity vyžaduje vyplachování po dobu nejméně 7 dnů
• Předchozí systémová protinádorová terapie (chemoterapie, cílená terapie, imunoterapie, biologická terapie nebo vakcinační terapie) během 3 týdnů před první dávkou studijní léčby. Pouze pro fázi 2 nejsou předchozí režimy chemoterapie povoleny
• Užívání jiných hodnocených léků během 28 dnů (nebo pěti poločasů, podle toho, co je kratší; s minimálně 14 dny od poslední dávky) před první dávkou studijní léčby a během studie
• Nevyřešená toxicita National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, verze 5.0 (NCI CTCAE v5.0) stupeň 2 nebo vyšší z předchozí protinádorové léčby, s výjimkou alopecie, v době randomizace
• Současné užívání zakázaných léků. Pacienti nesmí být léčeni žádnými léky nebo látkami, které jsou silnými nebo středně silnými inhibitory nebo induktory CYP3A nebo silnými inhibitory nebo induktory CYP2C8 během 14 dnů před první léčbou až do konce studie. Současné užívání nebo zamýšlená pokračující léčba: bylinnými přípravky (např. třezalkou tečkovanou) nebo silnými inhibitory nebo induktory glykoproteinu P (Pgp) nebo proteinu 1 rezistence rakoviny prsu (Bcrp1) by také mělo být vyloučeno.
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV), kteří jsou léčeni kombinovanou antiretrovirovou terapií, nejsou vhodní kvůli možnosti farmakokinetických interakcí s dabrafenibem
• Anamnéza infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) (s výjimkou vyléčené infekce HBV a HCV, která bude povolena)
• Intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitida v anamnéze
• Klinicky významná krvácivá diatéza nebo koagulopatie, včetně známých poruch funkce krevních destiček. Pacienti na antikoagulaci nízkomolekulárním heparinem nebo nízkou dávkou warfarinu jsou povoleni
• Anamnéza myeloidních malignit, včetně myelodysplastického syndromu (MDS)
• Má abnormality, o kterých je známo, že jsou spojeny s MDS (např. del 5q, chr 7 abn) a mnohočetné primární novotvary (MPN) (např. JAK2 V617F) pozorovaný při cytogenetickém testování a sekvenování deoxyribonukleové kyseliny (DNA)
• Historie T-lymfoblastického lymfomu (T-LBL)/T-buněčné akutní lymfoblastické leukémie (T-ALL)
• Pacienti s anamnézou nádorů s pozitivní mutací RAS nejsou vhodní bez ohledu na interval od aktuální studie. Poznámka: Prospektivní testování RAS není vyžadováno. Pokud jsou však známy výsledky předchozího testování RAS, musí být použity při posuzování způsobilosti

• Anamnéza nebo důkaz kardiovaskulárních rizik včetně některého z následujících:

  • QT interval korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericia vzorce (QT korigovaný Fridericiou [QTcF]) >= 450 ms
  • Anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastiky nebo stentování během posledních 24 týdnů před randomizací
  • Anamnéza nebo důkaz současného srdečního selhání třídy II, III nebo IV, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA)
  • Intrakardiální defibrilátory
  • Abnormální morfologie srdeční chlopně (>= stupeň 2) dokumentovaná echokardiogramem (ECHO); (do studie mohou být zařazeni jedinci s abnormalitami stupně 1 [tj. mírná regurgitace/stenóza]). Jedinci se středním ztluštěním chlopní by neměli být zařazeni do studie
  • Anamnéza nebo důkaz současných klinicky významných nekontrolovaných srdečních arytmií; objasnění: Subjekty s fibrilací síní kontrolovanou po dobu > 30 dnů před podáním dávky jsou způsobilé
  • Léčba refrakterní hypertenze definovaná jako krevní tlak systolický > 140 mmHg a/nebo diastolický > 90 mm Hg, který nelze kontrolovat antihypertenzní léčbou
  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < ústavní dolní mez normálu (LLN) pomocí ECHO nebo multigovaného akvizičního skenu (MUGA)
  • Známé srdeční metastázy
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním
• Pacienti s psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by omezovala dodržování studijních požadavků
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny z důvodu možného teratogenního nebo abortivního účinku. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matek tazemetostatem/dabrafenibem/trametinibem, kojení by mělo být před zahájením léčby přerušeno
• Pacienti s nekontrolovaným diabetem
• Pacienti s anamnézou okluze retinální žíly (RVO), odchlípení pigmentového epitelu sítnice (RPED) nebo jiné oftalmologické toxicity