A rákellenes gyógyszer, a tazemetostat hozzáadásának tesztelése a szokásos kezeléshez (dabrafenib és trametinib) olyan metasztatikus melanoma esetén, amely a szokásos kezelés során előrehaladott

Bevételi kritériumok:

• A betegnél BRAF^V600E/K-mutált metasztatikus melanoma diagnózisa kell, hogy legyen
• A BRAF/MEK-inhibitor kombinációs kezelés alatt a betegnek dokumentált radiográfiai vagy klinikai bizonyítékokkal kell rendelkeznie a progresszív betegségre. Csak a 2. fázisban egynél több közbeiktatott terápia megengedett, mivel a BRAF/MEK inhibitor terápia előrehaladása megengedett. Azok az alanyok, akiknél az adjuváns kombinációs BRAF/MEK-inhibitor kombinációs kezelés alatt vagy az azt követő 4 héten belül progresszió jeleit mutatják, jogosultak lesznek.
• CSAK 2. FÁZIS: A páciensnek EZH2 elváltozással kell rendelkeznie (szomatikus mutáció vagy kópiaszám változás). Archív vagy friss mintán egyaránt elvégezhető. Az EZH2 módosításait a Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)/Clinical Laboratory Improvement Program (CLIP) által tanúsított következő generációs szekvenáló platformnak (Foundation One, Tempus, Guardant360 stb.) dokumentálnia kell.
• CSAK 2. FÁZIS: A betegnek mérhető betegséggel kell rendelkeznie
• CSAK 2. FÁZIS: A páciensnek legalább egy biopsziára alkalmas daganatos elváltozással kell rendelkeznie. Ha lehetséges, ennek az elváltozásnak különböznie kell attól a léziótól, amelyet a későbbi tumorméréseknél használtak, de nem szükséges
• CSAK 2. FÁZIS: A betegnek bele kell egyeznie a tervezett előkezelésbe és a kezelés közbeni tervezett biopsziába. A kezelés előtti biopszia nem kötelező, ha a páciens archív szövetblokkjával vagy 5 formalinnal fixált paraffinba ágyazott (FFPE) tárgylemezzel rendelkezik az értékeléshez megfelelőnek ítélt alkalmas EZH2 elváltozás meglétének dokumentálására használt mintából.

• A betegnek legalább 18 évesnek kell lennie

  • Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok a tazemetosztát dabrafenibbel és trametinibbel kombinációban történő alkalmazásáról 18 évesnél fiatalabb betegeknél adagolással vagy nemkívánatos eseményekkel kapcsolatban, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból.
• A páciensnek keleti kooperatív onkológiai csoport (ECOG) teljesítőképességi státuszával kell rendelkeznie =< 2 (Karnofsky >= 50%)
• A tünetekkel járó központi idegrendszeri (CNS) metasztázisokkal rendelkező betegek jogosultak, ha korábban műtéttel és/vagy sugárkezeléssel kezelték őket anélkül, hogy a központi idegrendszer radiológiai kiújulását vagy progresszióját 4 hétig jellemezték volna, és a kezelés megkezdése előtt legalább egy hétig stabil/csökkenő dózisú szteroidot kaptak. vizsgálati gyógyszer. Új vagy progresszív, tünetmentes központi idegrendszeri metasztázisokkal rendelkező betegek jogosultak
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Albumin >= 2,5 g/dl
• Leukociták >= 3000/mcL
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mcL
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL
• Szérum bilirubin = < 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN), kivéve az ismert Gilbert-szindrómás betegeket
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát-transzamináz [SGPT]) =< 2,5 x intézményi ULN
• Kreatinin =< 1,5 mg/dl VAGY számított kreatinin-clearance (Cockcroft-Gault képlet) >= 50 ml/perc
• Glomeruláris szűrési sebesség (GFR) >= 60 ml/perc/1,73 m^2
• Azok a betegek, akiknek korábban (vagy egyidejűleg, ha az 1. fázisba jelentkeznek) rosszindulatú daganata van, akiknek természetes anamnézise vagy kezelése nem befolyásolhatja a vizsgálati séma biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését, jogosultak a vizsgálatra.
• A betegnek képesnek kell lennie az orális gyógyszer lenyelésére és megtartására, és nem lehetnek klinikailag jelentős gasztrointesztinális rendellenességei, amelyek megváltoztathatják a felszívódást, mint például felszívódási zavar, vagy a gyomor vagy a belek jelentős reszekciója.
• Protrombin idő (PT)/nemzetközi normalizált arány (INR) és parciális tromboplasztin idő (PTT) =< 1,3 x intézményi ULN. Profilaktikusan alacsony dózisú warfarin adható a központi katéter átjárhatóságának fenntartása érdekében

• A tazemetosztát, valamint a tazemetosztát, dabrafenib és trametinib kombinációjának a fejlődő emberi magzatra gyakorolt ​​hatása nem ismert. A fogamzóképes korú nőknek és minden férfi betegnek el kell fogadnia a következőket:

  • Fogamzóképes nők esetében: beleegyezzenek abba, hogy absztinensek maradnak (tartózkodjanak a heteroszexuális érintkezéstől), vagy olyan fogamzásgátló módszereket alkalmazzanak, amelyek évi 1% alatti sikertelenséget eredményeznek a kezelés időtartama alatt, 6 hónapig a tazemetosztát abbahagyása után vagy 6 hónapig a kezelés abbahagyása után tazemetosztát, dabrafenib és trametinib kombinációjának kezelésében. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát

    • Egy nő fogamzóképesnek minősül, ha posztmenarchealis, nem érte el a posztmenopauzális állapotot (>= 12 hónap folyamatos amenorrhoea, a menopauzán kívül más azonosított ok nélkül), és nem esett át sebészeti sterilizáláson (petefészkek eltávolítása és/vagy méh)
    • Példák az évi 1% alatti sikertelenségi rátával járó fogamzásgátló módszerekre: a kétoldali petevezeték lekötés, a férfi sterilizálás, az ovulációt gátló hormonális fogamzásgátlók megfelelő használata, a hormonleadó méhen belüli eszközök és a réz méhen belüli eszközök
    • A tazemetosztát enzimindukció lehetősége miatt a hormonális fogamzásgátlót használó női alanyoknak kiegészítő fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a vizsgálati kezelés alatt, valamint a tazemetosztát vagy a tazemetosztát, dabrafenib és trametinib kombináció leállítása után 6 hónapig.
    • A szexuális absztinencia megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartama és a beteg preferált és szokásos életmódja alapján kell értékelni. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti vagy ovuláció utáni módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer
  • A fogamzóképes korú nőknek negatív vizelet- vagy szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a szűréskor

  • Férfiak esetében: beleegyezés abba, hogy absztinens marad (tartózkodik a heteroszexuális érintkezéstől) vagy fogamzásgátló módszert alkalmaz, és beleegyezik abba, hogy tartózkodik a spermiumok adományozásától, az alábbiak szerint:

    • Fogamzóképes korú női partnerekkel vagy terhes női partnerekkel a férfiaknak absztinensnek kell maradniuk, vagy óvszert kell használniuk a kezelési időszak alatt és legalább 4 hónapig a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után. A férfiaknak tartózkodniuk kell a spermiumok adományozásától ugyanebben az időszakban. Ezenkívül a férfi alanyok női partnereinek be kell tartaniuk a következőket:

      • Méhen belüli eszköz (IUD) (be kell nyújtani az IUD orvosi dokumentációját)
      • Hormonális fogamzásgátló (a partnernek stabil adagban kell ugyanazt a hormonális fogamzásgátlót szednie legalább 4 hétig a vizsgálati gyógyszer beadása előtt) ÉS óvszer (a hormonális fogamzásgátlót óvszerrel kell kiegészíteni)
    • A szexuális absztinencia megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartama és a beteg preferált és szokásos életmódja alapján kell értékelni. Az időszakos absztinencia és a megvonás nem elfogadható fogamzásgátlási módszer
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot. Azok a csökkent döntéshozatali képességű (IDMC) résztvevők is jogosultak a részvételre, akiknek jogilag meghatalmazott képviselője (LAR) és/vagy családtagja van.
• Előrehaladott, nem tolerálták, nem alkalmasak arra, vagy megtagadták a korábbi standard ellátást, az anti-PD-1 alapú immunterápiát

Kizárási kritériumok:

• Korábbi terápia demetiláló szerrel (pl. decitabin) vagy korábbi EZH2-gátló kezelés
• Második rosszindulatú daganat anamnézisében, amelyet nem kezeltek gyógyító szándékkal
• Életveszélyes toxicitás, beleértve a túlérzékenységet, a BRAF- vagy MEK-gátló terápiával kapcsolatos anamnézisben, vagy ismert azonnali vagy késleltetett túlérzékenységi reakció vagy a vizsgálati kezelésekkel, segédanyagaikkal és/vagy dimetil-szulfoxiddal (DMSO) kémiailag összefüggő gyógyszerekkel szembeni idioszinkrácia
• Intravénás kezelést igénylő aktív fertőzés
• Kezeletlen vagy progresszív tüneti CNS melanoma metasztázisok jelenléte. A diffúz leptomeningealis carcinomatosis vagy a gerincvelő-kompressziót okozó áttétek kizáróak. A korábban kezelt elváltozásoknak >= 4 hétig stabilnak kell lenniük (képalkotással dokumentálni kell). Azok a személyek, akik több mint 1 hétig stabil dózisú kortikoszteroidot kaptak, bejegyezhetők. Az alanyoknak emellett több mint 4 hétig nem kell szedniük az enzimindukáló görcsoldó szereket
• Sugárterápia az elmúlt 14 napban. Maradék toxicitás nélküli lokális területre történő palliatív sugárzás legalább 7 napos kimosást igényel
• Korábbi szisztémás rákellenes terápia (kemoterápia, célzott terápia, immunterápia, biológiai terápia vagy vakcinaterápia) a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 3 héten belül. Csak a 2. fázisban a korábbi kemoterápiás kezelések nem megengedettek
• Más vizsgálati gyógyszerek alkalmazása a vizsgálati kezelés első dózisát megelőző 28 napon belül (vagy öt felezési időn belül, attól függően, hogy melyik rövidebb; legalább 14 nappal az utolsó adagtól számítva)
• A National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, 5.0 verzió (NCI CTCAE v5.0) 2. vagy magasabb fokozatú toxicitása a korábbi rákellenes kezelésből, kivéve az alopeciát, a randomizálás időpontjában
• Tiltott gyógyszer jelenlegi használata. A betegeket tilos olyan gyógyszerekkel vagy anyagokkal kezelni, amelyek erősen vagy mérsékelten gátolják vagy indukálják a CYP3A-t, illetve erősen gátolják vagy indukálják a CYP2C8-at az első kezelést megelőző 14 napon belül a vizsgálat végéig. Szintén ki kell zárni a következő termékek jelenlegi használatát vagy tervezett folyamatos kezelését: növényi gyógymódok (pl. orbáncfű), vagy a P-glikoprotein (Pgp) erős inhibitorai vagy induktorai vagy az emlőrák rezisztencia fehérje 1 (Bcrp1)
• A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő humán immundeficiencia vírus (HIV)-pozitív betegek nem alkalmasak a dabrafenibbel való farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt.
• Hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzés a kórelőzményében (kivéve a tisztázott HBV és HCV fertőzést, amely megengedett)
• Intersticiális tüdőbetegség vagy tüdőgyulladás anamnézisében
• Klinikailag jelentős vérzéses diathesis vagy koagulopátia, beleértve a vérlemezke funkció ismert rendellenességeit. Kis molekulatömegű heparinnal vagy alacsony dózisú warfarinnal antikoaguláns kezelésben részesülő betegek megengedettek
• A kórtörténetben előforduló mieloid rosszindulatú daganatok, beleértve a myelodysplasiás szindrómát (MDS)
• Ismeretes, hogy az MDS-hez társuló rendellenességei vannak (pl. del 5q, chr 7 abn) és többszörös primer neoplazmák (MPN) (pl. JAK2 V617F) a citogenetikai tesztelés és a dezoxiribonukleinsav (DNS) szekvenálás során
• T-limfoblasztos limfóma (T-LBL)/T-sejtes akut limfoblasztos leukémia (T-ALL) anamnézisében
• Azok a betegek, akiknek anamnézisében RAS-mutáció-pozitív daganat szerepel, nem alkalmasak a jelenlegi vizsgálat időtartamától függetlenül. Megjegyzés: Leendő RAS-tesztelés nem szükséges. Ha azonban ismertek a korábbi RAS-tesztek eredményei, akkor azokat fel kell használni a jogosultság értékelésénél

• A szív- és érrendszeri kockázatok előzményei vagy bizonyítékai, beleértve a következők bármelyikét:

  • QT-intervallum a pulzusszám alapján Fridericia képletével korrigált (QT Fridericia által korrigált [QTcF]) >= 450 msec
  • A kórelőzményben akut koszorúér-szindrómák (beleértve a szívinfarktust vagy az instabil anginát), coronaria angioplasztika vagy stentelés a randomizációt megelőző elmúlt 24 hétben
  • A New York Heart Association (NYHA) funkcionális osztályozási rendszere által meghatározott jelenlegi II., III. vagy IV. osztályú szívelégtelenség története vagy bizonyítékai
  • Intrakardiális defibrillátorok
  • A szívbillentyűk kóros morfológiája (>= 2. fokozat), echocardiogrammal (ECHO) dokumentálva; (az 1. fokú rendellenességgel [azaz enyhe regurgitációval/szűkülettel] szenvedő alanyok bevihetők a vizsgálatba). Mérsékelt billentyűmegvastagodásban szenvedő alanyokat nem szabad bevonni a vizsgálatba
  • Jelenlegi klinikailag jelentős kontrollálatlan szívritmuszavarok anamnézisében vagy bizonyítékaiban; pontosítás: Azok az alanyok, akiknél az adagolás előtt több mint 30 napig kontrollált pitvarfibrillációban szenvednek, jogosultak
  • A kezelésre nem reagáló hipertónia meghatározása szerint a szisztolés > 140 Hgmm és/vagy a diasztolés > 90 Hgmm vérnyomás, amely nem szabályozható antihipertenzív kezeléssel
  • Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < a normál intézményi alsó határa (LLN) ECHO-val vagy többfunkciós felvételezéssel (MUGA)
  • Ismert szívmetasztázisok
• Kontrollálatlan interkurrens betegségben szenvedő betegek
• Pszichiátriai betegségben/szociális helyzetekben szenvedő betegek, amelyek korlátoznák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mert lehetséges teratogén vagy abortuszt okozó hatás. Mivel az anya tazemetosztáttal/dabrafenibbel/trametinibbel történő kezelése másodlagosan fennáll a nemkívánatos események kockázata a szoptatott csecsemőknél, a szoptatást a kezelés előtt abba kell hagyni.
• Nem kontrollált cukorbetegségben szenvedő betegek
• Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében retina véna elzáródás (RVO), retina pigment epithelialis leválás (RPED) vagy egyéb szemészeti toxicitás szerepel