Test de l'ajout du médicament anticancéreux, le tazémétostat, au traitement habituel (dabrafenib et trametinib) pour le mélanome métastatique qui a progressé avec le traitement habituel

Critère d'intégration:

• Le patient doit avoir un diagnostic de mélanome métastatique avec mutation BRAF^V600E/K
• Le patient doit avoir eu des preuves radiographiques ou cliniques documentées de la progression de la maladie pendant le traitement par inhibiteur combiné de BRAF/MEK. Pour la phase 2 uniquement, pas plus d'un traitement intermédiaire depuis la progression du traitement par inhibiteur de BRAF/MEK n'est autorisé. Les sujets qui présentent des signes de progression pendant ou dans les 4 semaines suivant la fin d'un traitement par inhibiteur de BRAF/MEK dans le cadre adjuvant seront éligibles
• PHASE 2 UNIQUEMENT : Le patient doit avoir une altération EZH2 (mutation somatique ou altération du nombre de copies). Peut être effectué sur des échantillons d'archives ou frais. Les altérations EZH2 doivent être documentées par une plateforme de séquençage de nouvelle génération certifiée Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)/Clinical Laboratory Improvement Program (CLIP) (Foundation One, Tempus, Guardant360, etc.)
• PHASE 2 UNIQUEMENT : Le patient doit avoir une maladie mesurable
• PHASE 2 UNIQUEMENT : Le patient doit avoir au moins une lésion tumorale susceptible d'être biopsiée. Si possible, cette lésion doit être différente de la lésion utilisée pour les mesures tumorales suivantes, mais n'est pas obligatoire
• PHASE 2 UNIQUEMENT : Le patient doit accepter le prétraitement planifié et la biopsie planifiée pendant le traitement. Une biopsie avant le traitement sera facultative si le patient dispose d'un bloc de tissu d'archives ou de 5 lames incluses en paraffine fixées au formol (FFPE) disponibles à partir d'un échantillon utilisé pour documenter la présence d'une altération EZH2 éligible jugée adéquate pour l'évaluation

• Le patient doit être> = 18 ans

  • Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du tazémétostat en association avec le dabrafenib et le trametinib chez les patients âgés de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude.
• Le patient doit avoir un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 50 %)
• Les patients présentant des métastases symptomatiques du système nerveux central (SNC) sont éligibles s'ils ont déjà été traités par chirurgie et/ou radiothérapie sans signe de récidive ou de progression radiologique du SNC pendant 4 semaines et sous dose stable/décroissante de stéroïdes pendant au moins une semaine avant le début du médicament à l'étude. Les patients présentant des métastases du SNC asymptomatiques nouvelles ou progressives sont éligibles
• Hémoglobine >= 9 g/dL
• Albumine >= 2,5 g/dL
• Leucocytes >= 3 000/mcL
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Bilirubine sérique = < 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) sauf sujets avec syndrome de Gilbert connu
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 x LSN institutionnelle
• Créatinine =< 1,5 mg/dL OU clairance de la créatinine calculée (formule de Cockcroft-Gault) >= 50 mL/min
• Débit de filtration glomérulaire (DFG) >= 60 mL/min/1,73 m^2
• Les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure (ou concomitante, s'ils sont inscrits en phase 1) dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai
• Le patient doit être capable d'avaler et de retenir des médicaments oraux et ne doit présenter aucune anomalie gastro-intestinale cliniquement significative susceptible d'altérer l'absorption, telle qu'un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac ou des intestins.
• Temps de prothrombine (PT)/rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle (PTT) = < 1,3 x LSN institutionnelle. Une faible dose prophylactique de warfarine peut être administrée pour maintenir la perméabilité du cathéter central

• Les effets du tazémétostat et de l'association tazémétostat, dabrafenib et trametinib sur le fœtus humain en développement ne sont pas connus. Les femmes en âge de procréer et tous les patients de sexe masculin doivent accepter ce qui suit :

  • Pour les femmes en âge de procréer : accord pour rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou utiliser des méthodes contraceptives entraînant un taux d'échec < 1 % par an pendant la période de traitement, pendant 6 mois après l'arrêt du tazémétostat ou pendant 6 mois après l'arrêt de l'association tazémétostat, dabrafenib et trametinib. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

    • Une femme est considérée comme étant en âge de procréer si elle est ménarchée, n'a pas atteint un état postménopausique (>= 12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause), et n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (ablation des ovaires et/ou utérus)
    • Les exemples de méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an comprennent la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine, l'utilisation établie et appropriée de contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérins libérant des hormones et les dispositifs intra-utérins en cuivre
    • En raison du potentiel d'induction enzymatique avec le tazémétostat, les femmes qui utilisent des contraceptifs hormonaux doivent utiliser une méthode contraceptive de barrière supplémentaire pendant le traitement à l'étude et pendant 6 mois après l'arrêt du tazémétostat ou de l'association tazémétostat, dabrafenib et trametinib
    • La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'étude clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, les méthodes calendaires, d'ovulation, symptothermiques ou post-ovulatoires) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables
  • Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif lors du dépistage

  • Pour les hommes : accord de rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser des moyens contraceptifs et accord de s'abstenir de donner du sperme, tel que défini ci-dessous :

    • Avec des partenaires féminines en âge de procréer ou des partenaires féminines enceintes, les hommes doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif pendant la période de traitement et pendant au moins 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Les hommes doivent s'abstenir de donner du sperme pendant cette même période. De plus, les partenaires féminines de sujets masculins doivent respecter les points suivants :

      • Dispositif intra-utérin (DIU) (doit fournir une documentation médicale du DIU)
      • Contraceptif hormonal (le partenaire doit recevoir une dose stable du même produit contraceptif hormonal pendant au moins 4 semaines avant de recevoir le médicament à l'étude) ET un préservatif (les contraceptifs hormonaux doivent être complétés par des préservatifs)
    • La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'étude clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé. Les participants ayant une capacité de prise de décision réduite (IDMC) qui ont un représentant légal (LAR) et/ou un membre de la famille disponible seront également éligibles
• Ont progressé, ont été intolérants, sont inéligibles ou ont refusé l'immunothérapie à base d'anti-PD-1 de la norme de soins antérieure

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur avec un agent déméthylant (c.-à-d. décitabine) ou traitement antérieur par un inhibiteur d'EZH2
• Antécédents de seconde tumeur maligne non traitée à visée curative
• Antécédents de toxicité potentiellement mortelle, y compris d'hypersensibilité, liée à un traitement par inhibiteur de BRAF ou de MEK, ou réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée connue ou idiosyncrasie à des médicaments chimiquement liés aux traitements à l'étude, à leurs excipients et/ou au diméthylsulfoxyde (DMSO)
• Infection active nécessitant une thérapie intraveineuse
• Présence de métastases de mélanome du SNC symptomatiques non traitées ou progressives. La carcinose leptoméningée diffuse ou les métastases entraînant une compression médullaire sont exclues. Les lésions précédemment traitées doivent être stables pendant >= 4 semaines (doivent être documentées par imagerie). Les sujets recevant une dose stable de corticostéroïdes pendant > 1 semaine peuvent être inscrits. Les sujets doivent également être hors anticonvulsivants inducteurs enzymatiques pendant> 4 semaines
• Radiothérapie au cours des 14 derniers jours. La radiothérapie palliative sur une zone localisée sans toxicité résiduelle nécessite un lessivage d'au moins 7 jours
• Traitement anticancéreux systémique antérieur (chimiothérapie, thérapie ciblée, immunothérapie, thérapie biologique ou thérapie vaccinale) dans les 3 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Pour la phase 2 uniquement, les schémas de chimiothérapie antérieurs ne sont pas autorisés
• Utilisation d'autres médicaments expérimentaux dans les 28 jours (ou cinq demi-vies, selon la plus courte ; avec un minimum de 14 jours à compter de la dernière dose) précédant la première dose du traitement à l'étude et pendant l'étude
• Toxicité non résolue des Critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables, version 5.0 (NCI CTCAE v5.0) grade 2 ou supérieur d'un traitement anticancéreux antérieur, à l'exception de l'alopécie, au moment de la randomisation
• Utilisation actuelle d'un médicament interdit. Les patients ne doivent pas être traités avec des médicaments ou des substances qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A ou des inhibiteurs ou des inducteurs puissants du CYP2C8 dans les 14 jours précédant le premier traitement jusqu'à la fin de l'étude. L'utilisation actuelle ou le traitement en cours prévu avec : des remèdes à base de plantes (par exemple, le millepertuis), ou des inhibiteurs ou inducteurs puissants de la glycoprotéine P (Pgp) ou de la protéine de résistance au cancer du sein 1 (Bcrp1) doit également être exclu
• Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le dabrafenib
• Antécédents d'infection par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) (à l'exception de l'infection par le VHB et le VHC éliminée, qui sera autorisée)
• Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonite
• Diathèse hémorragique ou coagulopathie cliniquement significative, y compris les troubles connus de la fonction plaquettaire. Les patients sous anticoagulation par héparine de bas poids moléculaire ou warfarine à faible dose sont autorisés
• Antécédents de tumeurs malignes myéloïdes, y compris le syndrome myélodysplasique (SMD)
• Présente des anomalies connues pour être associées au SMD (par ex. del 5q, chr 7 abn) et les néoplasmes primaires multiples (MPN) (par ex. JAK2 V617F) observé dans les tests cytogénétiques et le séquençage de l'acide désoxyribonucléique (ADN)
• Antécédents de lymphome T-lymphoblastique (T-LBL)/leucémie aiguë lymphoblastique à cellules T (T-ALL)
• Les patients ayant des antécédents de tumeurs porteuses d'une mutation RAS ne sont pas éligibles, quel que soit l'intervalle de l'étude en cours. Remarque : un test RAS prospectif n'est pas requis. Cependant, si les résultats des tests RAS précédents sont connus, ils doivent être utilisés pour évaluer l'éligibilité

• Antécédents ou preuves de risques cardiovasculaires, y compris l'un des éléments suivants :

  • Intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia (QT corrigé par Fridericia [QTcF]) >= 450 msec
  • Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde ou angor instable), d'angioplastie coronarienne ou de pose de stent au cours des 24 dernières semaines précédant la randomisation
  • Antécédents ou preuve d'insuffisance cardiaque actuelle de classe II, III ou IV, telle que définie par le système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA)
  • Défibrillateurs intra-cardiaques
  • Morphologie valvulaire cardiaque anormale (>= grade 2) documentée par échocardiogramme (ECHO); (les sujets présentant des anomalies de grade 1 [c'est-à-dire une régurgitation/sténose légère] peuvent être inclus dans l'étude). Les sujets présentant un épaississement valvulaire modéré ne doivent pas participer à l'étude
  • Antécédents ou preuves d'arythmies cardiaques non contrôlées cliniquement significatives ; clarification : les sujets atteints de fibrillation auriculaire contrôlée pendant > 30 jours avant l'administration sont éligibles
  • Hypertension réfractaire au traitement définie comme une tension artérielle systolique > 140 mmHg et/ou diastolique > 90 mm Hg qui ne peut être contrôlée par un traitement antihypertenseur
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < limite inférieure institutionnelle de la normale (LLN) par ECHO ou multigated acquisition scan (MUGA)
  • Métastases cardiaques connues
• Patients atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée
• Patients souffrant de maladies psychiatriques / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude en raison du potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par tazemetostat/dabrafenib/ trametinib, l'allaitement doit être interrompu avant le traitement.
• Patients atteints de diabète non contrôlé
• Patients ayant des antécédents d'occlusion veineuse rétinienne (RVO), de décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien (RPED) ou d'autres toxicités ophtalmologiques