Тестирование добавления противоракового препарата таземетостата к обычному лечению (дабрафениб и траметиниб) метастатической меланомы, прогрессировавшей на фоне обычного лечения

Критерии включения:

• Пациент должен иметь диагноз метастатической меланомы с мутацией BRAF^V600E/K.
• У пациента должны быть документально подтвержденные рентгенологические или клинические признаки прогрессирующего заболевания во время комбинированной терапии ингибиторами BRAF/MEK. Только для фазы 2 допускается не более одной промежуточной терапии, поскольку допускается прогрессирование терапии ингибиторами BRAF/MEK. Субъекты, у которых есть признаки прогрессирования во время или в течение 4 недель после завершения комбинированной терапии ингибиторами BRAF/MEK в адъювантных условиях, будут иметь право на участие.
• ТОЛЬКО ФАЗА 2: у пациента должно быть изменение EZH2 (соматическая мутация или изменение числа копий). Может быть выполнен как на архивном, так и на свежем образце. Изменения EZH2 должны быть задокументированы в соответствии с Законом об усовершенствовании клинических лабораторий (CLIA)/Программой усовершенствования клинических лабораторий (CLIP) и платформой секвенирования следующего поколения (Foundation One, Tempus, Guardant360 и т. д.).
• ТОЛЬКО ФАЗА 2: у пациента должно быть измеримое заболевание
• ТОЛЬКО ДЛЯ ЭТАПА 2: у пациента должно быть хотя бы одно опухолевое образование, поддающееся биопсии. Если возможно, это поражение должно отличаться от поражения, используемого для последующих измерений опухоли, но это не обязательно.
• ТОЛЬКО ФАЗА 2: пациент должен согласиться на запланированную биопсию до лечения и запланированную биопсию во время лечения. Биопсия перед лечением будет необязательной, если у пациента есть архивный блок тканей или 5 фиксированных формалином и залитых парафином (FFPE) предметных стекол из образца, используемого для документирования наличия подходящего изменения EZH2, которое считается достаточным для оценки.

• Пациенту должно быть >=18 лет

  • Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении таземетостата в комбинации с дабрафенибом и траметинибом у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования.
• Пациент должен иметь рабочий статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 50%)
• Пациенты с симптоматическими метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) имеют право на участие, если ранее лечились хирургическим вмешательством и/или лучевой терапией без рентгенологических признаков рецидива или прогрессирования ЦНС в течение 4 недель и получали стабильную/снижающуюся дозу стероидов в течение как минимум одной недели до начала лечения. исследуемого препарата. Пациенты с новыми или прогрессирующими бессимптомными метастазами в ЦНС имеют право на участие.
• Гемоглобин >= 9 г/дл
• Альбумин >= 2,5 г/дл
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Билирубин в сыворотке = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН), за исключением пациентов с известным синдромом Жильбера.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x ВГН учреждения
• Креатинин = < 1,5 мг/дл ИЛИ расчетный клиренс креатинина (формула Кокрофта-Голта) >= 50 мл/мин
• Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >= 60 мл/мин/1,73 м^2
• Пациенты со злокачественными новообразованиями в анамнезе (или сопутствующими, если они включены в Фазу 1), чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом исследовании.
• Пациент должен быть в состоянии глотать и удерживать лекарство для приема внутрь и не должен иметь каких-либо клинически значимых желудочно-кишечных аномалий, которые могут повлиять на всасывание, таких как синдром мальабсорбции или обширная резекция желудка или кишечника.
• Протромбиновое время (ПВ)/международное нормализованное отношение (МНО) и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) = <1,3 x ВГН учреждения. Профилактическое введение низких доз варфарина может быть назначено для поддержания проходимости центрального катетера.

• Влияние таземетостата и комбинации таземетостата, дабрафениба и траметиниба на развивающийся плод человека неизвестно. Женщины детородного возраста и все пациенты мужского пола должны согласиться со следующим:

  • Для женщин детородного возраста: согласие оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать методы контрацепции, которые приводят к частоте неудач < 1% в год в течение периода лечения, в течение 6 месяцев после прекращения приема таземетостата или в течение 6 месяцев после прекращения комбинации таземетостата, дабрафениба и траметиниба. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

    • Женщина считается способной к деторождению, если она находится в постменархе, не достигла постменопаузального состояния (>= 12 непрерывных месяцев аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не подвергалась хирургической стерилизации (удаление яичников и/или матка)
    • Примеры методов контрацепции с частотой неудач < 1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, правильное использование гормональных контрацептивов, подавляющих овуляцию, внутриматочные спирали, высвобождающие гормоны, и медные внутриматочные спирали.
    • Из-за потенциальной индукции ферментов таземетостатом женщинам, принимающим гормональные контрацептивы, следует использовать дополнительный барьерный метод контрацепции во время лечения исследуемым препаратом и в течение 6 месяцев после прекращения приема таземетостата или комбинации таземетостата, дабрафениба и траметиниба.
    • Достоверность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстинентный синдром не являются приемлемыми методами контрацепции.
  • Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат анализа мочи или сыворотки на беременность при скрининге.

  • Для мужчин: согласие воздерживаться (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать меры контрацепции и согласие воздерживаться от донорства спермы, как определено ниже:

    • С партнершами детородного возраста или беременными женщинами мужчины должны воздерживаться или использовать презерватив в течение периода лечения и в течение как минимум 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Мужчины должны воздерживаться от донорства спермы в этот же период. Кроме того, партнерши субъектов мужского пола должны придерживаться следующего:

      • Внутриматочная спираль (ВМС) (необходимо предоставить медицинскую документацию на ВМС)
      • Гормональные противозачаточные средства (партнер должен принимать стабильную дозу одного и того же гормонального противозачаточного средства в течение как минимум 4 недель до приема исследуемого препарата) И презерватив (гормональные противозачаточные средства должны быть дополнены презервативами)
    • Достоверность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия. Участники с ограниченной способностью принимать решения (IDMC), у которых есть законный представитель (LAR) и / или член семьи, также будут иметь право на участие.
• Прогрессировали, проявляли непереносимость, не имели права или отказывались от предшествующего стандарта лечения на основе иммунотерапии на основе анти-PD-1

Критерий исключения:

• Предыдущая терапия деметилирующим агентом (т.е. децитабин) или предшествующая терапия ингибитором EZH2
• История второго злокачественного новообразования, не леченного с лечебной целью
• Опасная для жизни токсичность в анамнезе, включая гиперчувствительность, связанную с терапией ингибиторами BRAF или MEK, или известные реакции гиперчувствительности немедленного или замедленного действия или идиосинкразия на препараты, химически связанные с исследуемыми препаратами, их вспомогательными веществами и/или диметилсульфоксидом (ДМСО)
• Активная инфекция, требующая внутривенной терапии
• Наличие нелеченных или прогрессирующих симптоматических метастазов меланомы ЦНС. Диффузный лептоменингеальный карциноматоз или метастазы, вызывающие компрессию спинного мозга, являются исключением. Ранее леченные поражения должны оставаться стабильными в течение >= 4 недель (должно быть подтверждено визуализацией). Могут быть зачислены субъекты, получающие стабильную дозу кортикостероидов в течение > 1 недели. Субъекты также не должны принимать противосудорожные препараты, индуцирующие ферменты, в течение > 4 недель.
• Лучевая терапия в течение последних 14 дней. Паллиативное облучение локализованной области без остаточной токсичности требует вымывания не менее 7 дней.
• Предшествующая системная противораковая терапия (химиотерапия, таргетная терапия, иммунотерапия, биологическая терапия или вакцинотерапия) в течение 3 недель, предшествующих первой дозе исследуемого препарата. Только для фазы 2, предыдущие схемы химиотерапии не допускаются.
• Использование других исследуемых препаратов в течение 28 дней (или пяти периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче; минимум 14 дней с момента последней дозы) до первой дозы исследуемого препарата и во время исследования.
• Неразрешенная токсичность по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений Национального института рака, версия 5.0 (NCI CTCAE v5.0), степень 2 или выше, связанная с предшествующей противораковой терапией, за исключением алопеции, на момент рандомизации
• Текущее использование запрещенного лекарства. Пациентов нельзя лечить какими-либо лекарствами или веществами, которые являются сильными или умеренными ингибиторами или индукторами CYP3A или сильными ингибиторами или индукторами CYP2C8 в течение 14 дней до первого лечения до конца исследования. Текущее использование или предполагаемое продолжающееся лечение: растительными лекарственными средствами (например, зверобоем) или сильными ингибиторами или индукторами P-гликопротеина (Pgp) или белка 1 резистентности рака молочной железы (Bcrp1) также следует исключить.
• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с дабрафенибом.
• Инфицирование вирусом гепатита B (HBV) или вирусом гепатита C (HCV) в анамнезе (за исключением вылеченной инфекции HBV и HCV, которая будет разрешена)
• История интерстициального заболевания легких или пневмонита
• Клинически значимый геморрагический диатез или коагулопатия, включая известные нарушения функции тромбоцитов. Допускаются пациенты, получающие антикоагулянтную терапию низкомолекулярным гепарином или низкими дозами варфарина.
• История миелоидных злокачественных новообразований, включая миелодиспластический синдром (МДС)
• Имеет аномалии, которые, как известно, связаны с МДС (например, del 5q, chr 7 abn) и множественные первичные новообразования (MPN) (напр. JAK2 V617F), наблюдаемый при цитогенетическом тестировании и секвенировании дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК)
• История Т-лимфобластной лимфомы (T-LBL)/Т-клеточного острого лимфобластного лейкоза (T-ALL)
• Пациенты с опухолями с положительными мутациями RAS в анамнезе не подходят независимо от интервала от текущего исследования. Примечание. Проспективное тестирование по УЗВ не требуется. Однако, если результаты предыдущего тестирования RAS известны, их необходимо использовать при оценке соответствия требованиям.

• История или доказательства сердечно-сосудистых рисков, включая любое из следующего:

  • Интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений по формуле Фридериции (QT с поправкой на Фридерицию [QTcF]) >= 450 мс
  • История острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию), коронарную ангиопластику или стентирование в течение последних 24 недель до рандомизации
  • История или признаки текущей сердечной недостаточности класса II, III или IV, как это определено системой функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
  • Внутрисердечные дефибрилляторы
  • Аномальная морфология сердечного клапана (>= степень 2), подтвержденная эхокардиограммой (ЭХО); (субъекты с аномалиями 1 степени [т.е. легкой регургитацией/стенозом] могут быть включены в исследование). Субъекты с умеренным утолщением клапанов не должны быть включены в исследование.
  • История или доказательства текущих клинически значимых неконтролируемых сердечных аритмий; уточнение: Субъекты с мерцательной аритмией, контролируемой в течение > 30 дней до введения дозы, имеют право на участие.
  • Рефрактерная к лечению артериальная гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст. и/или диастолическое > 90 мм рт. ст., которое не может контролироваться антигипертензивной терапией.
  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < установленного нижнего предела нормы (НГН) по данным ЭХО или многоканального сканирования (MUGA)
  • Известные метастазы в сердце
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием
• Пациенты с психическими заболеваниями/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования
• Беременные женщины исключены из этого исследования из-за возможного тератогенного или абортивного действия. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери таземетостатом/дабрафенибом/траметинибом, грудное вскармливание следует прекратить до начала лечения.
• Пациенты с неконтролируемым диабетом
• Пациенты с окклюзией вен сетчатки (ОКВ), отслойкой пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС) или другой офтальмологической токсичностью в анамнезе.