Testa tillägget av läkemedlet mot cancer, Tazemetostat, till den vanliga behandlingen (Dabrafenib och Trametinib) för metastaserande melanom som har utvecklats med den vanliga behandlingen

Inklusionskriterier:

• Patienten måste ha diagnosen BRAF^V600E/K-muterat metastaserande melanom
• Patienten måste ha haft dokumenterade röntgenbilder eller kliniska tecken på progressiv sjukdom under kombinationsbehandling med BRAF/MEK-hämmare. Endast för fas 2, inte mer än en mellanliggande behandling eftersom progression av behandling med BRAF/MEK-hämmare är tillåten. Försökspersoner som har bevis på progression under eller inom 4 veckor efter avslutad kombinationsbehandling med BRAF/MEK-hämmare i adjuvant miljö kommer att vara berättigade
• ENDAST FAS 2: Patienten måste ha EZH2-förändring (somatisk mutation eller ändring av kopienummer). Kan utföras på antingen arkiv eller färskt exemplar. EZH2-ändringar måste dokumenteras av en Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)/Clinical Laboratory Improvement Program (CLIP)-certifierad nästa generations sekvenseringsplattform (Foundation One, Tempus, Guardant360, etc.)
• ENDAST FAS 2: Patienten måste ha en mätbar sjukdom
• ENDAST FAS 2: Patienten måste ha minst en tumörskada som är mottaglig för biopsi. Om möjligt bör denna lesion skilja sig från den lesion som används för följande tumörmätningar men är inte nödvändig
• ENDAST FAS 2: Patienten måste godkänna planerad förbehandling och planerad biopsi under behandling. En förbehandlingsbiopsi är valfri om patienten har ett arkivvävnadsblock eller 5 formalinfixerade paraffininbäddade (FFPE) objektglas tillgängliga från prov som används för att dokumentera förekomsten av kvalificerad EZH2-förändring som bedöms vara tillräcklig för utvärdering

• Patienten måste vara >=18 år

  • Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av tazemetostat i kombination med dabrafenib och trametinib hos patienter < 18 år, utesluts barn från denna studie
• Patienten måste ha en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 50 %)
• Patienter med symtomatiska metastaser i centrala nervsystemet (CNS) är kvalificerade om de tidigare behandlats med kirurgi och/eller strålning utan tecken på radiologiskt CNS-återfall eller progression under 4 veckor och på en stabil/avsmalnande dos av steroid i minst en vecka före start av studieläkemedlet. Patienter med nya eller progressiva asymtomatiska CNS-metastaser är berättigade
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Albumin >= 2,5 g/dL
• Leukocyter >= 3 000/mcL
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mcL
• Blodplättar >= 100 000/mcL
• Serumbilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) förutom patienter med känt Gilberts syndrom
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 x institutionell ULN
• Kreatinin =< 1,5 mg/dL ELLER beräknat kreatininclearance (Cockcroft-Gault-formel) >= 50 ml/min
• Glomerulär filtrationshastighet (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2
• Patienter med en tidigare (eller samtidig, om de registrerar sig i fas 1) malignitet vars naturliga historia eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen är kvalificerade för denna prövning
• Patienten måste kunna svälja och behålla oral medicin och får inte ha några kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter som kan förändra absorptionen såsom malabsorptionssyndrom eller större resektion av mage eller tarm
• Protrombintid (PT)/internationellt normaliserat förhållande (INR) och partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,3 x institutionell ULN. Profylaktisk lågdos warfarin kan ges för att bibehålla den centrala kateterns öppenhet

• Effekterna av tazemetostat och kombinationen av tazemetostat, dabrafenib och trametinib på det utvecklande mänskliga fostret är okända. Kvinnor i fertil ålder och alla manliga patienter måste godkänna följande:

  • För fertila kvinnor: överenskommelse om att förbli abstinenta (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda preventivmetoder som resulterar i en misslyckandefrekvens på < 1 % per år under behandlingsperioden, i 6 månader efter utsättande av tazemetostat eller i 6 månader efter avslutad behandling av kombinationen av tazemetostat, dabrafenib och trametinib. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare

    • En kvinna anses vara i fertil ålder om hon är postmenarcheal, inte har nått ett postmenopausalt tillstånd (>= 12 sammanhängande månader av amenorré utan någon annan identifierad orsak än klimakteriet) och inte har genomgått kirurgisk sterilisering (borttagning av äggstockar och/eller livmoder)
    • Exempel på preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år inkluderar bilateral tubal ligering, manlig sterilisering, etablerad, korrekt användning av hormonella preventivmedel som hämmar ägglossning, hormonfrisättande intrauterina enheter och intrauterina kopparanordningar
    • På grund av potentialen för enzyminduktion med tazemetostat, bör kvinnliga försökspersoner som använder hormonella preventivmedel använda ytterligare en barriärmetod för preventivmedel under studiebehandling och i 6 månader efter utsättning av tazemetostat eller kombinationen av tazemetostat, dabrafenib och trametinib
    • Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i relation till varaktigheten av den kliniska studien och patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmedelsmetoder
  • Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest vid screening

  • För män: överenskommelse om att förbli abstinent (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda preventivmedel och avtal om att avstå från att donera spermier, enligt definitionen nedan:

    • Med kvinnliga partners i fertil ålder eller gravida kvinnliga partners måste män förbli abstinenta eller använda kondom under behandlingsperioden och i minst 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. Män måste avstå från att donera spermier under samma period. Dessutom bör kvinnliga partner till manliga försökspersoner följa följande:

      • Intrauterin enhet (IUD) (måste tillhandahålla medicinsk dokumentation av spiral)
      • Hormonellt preventivmedel (partnern måste ha en stabil dos av samma hormonella preventivmedel i minst 4 veckor innan han får studieläkemedlet) OCH en kondom (hormonella preventivmedel måste kompletteras med kondomer)
    • Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i relation till varaktigheten av den kliniska studien och patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk avhållsamhet och abstinens är inte acceptabla preventivmedel
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Deltagare med nedsatt beslutsförmåga (IDMC) som har en lagligt auktoriserad representant (LAR) och/eller familjemedlem tillgänglig kommer också att vara berättigade
• Har gått vidare med, varit intolerant mot, inte kvalificerad för eller har vägrat tidigare standardbehandling anti-PD-1-baserad immunterapi

Exklusions kriterier:

• Tidigare behandling med ett demetyleringsmedel (dvs. decitabin) eller tidigare behandling med en EZH2-hämmare
• Historik av andra malignitet som inte behandlats med kurativ avsikt
• Historik med livshotande toxicitet, inklusive överkänslighet, relaterad till behandling med BRAF eller MEK-hämmare, eller känd omedelbar eller fördröjd överkänslighetsreaktion eller egenart för läkemedel som är kemiskt relaterade till studiebehandlingarna, deras hjälpämnen och/eller dimetylsulfoxid (DMSO)
• Aktiv infektion som kräver intravenös behandling
• Förekomst av obehandlade eller progressiva symtomatiska CNS-melanommetastaser. Diffus leptomeningeal karcinomatos eller metastaser som orsakar ryggmärgskompression är uteslutande. Tidigare behandlade lesioner bör vara stabila i >= 4 veckor (måste dokumenteras med bildtagning). Patienter på en stabil dos kortikosteroider i > 1 vecka kan inkluderas. Försökspersoner måste också vara borta från enzyminducerande antikonvulsiva medel i > 4 veckor
• Strålbehandling under de senaste 14 dagarna. Palliativ strålning till ett lokaliserat område utan kvarvarande toxicitet kräver en tvättning på minst 7 dagar
• Tidigare systemisk anti-cancerterapi (kemoterapi, riktad terapi, immunterapi, biologisk terapi eller vaccinterapi) inom de tre veckorna före den första dosen av studiebehandlingen. Endast för fas 2 är tidigare kemoterapiregimer inte tillåtna
• Användning av andra prövningsläkemedel inom 28 dagar (eller fem halveringstider, beroende på vilket som är kortast; med minst 14 dagar från den sista dosen) före den första dosen av studiebehandlingen och under studien
• Olöst toxicitet av National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 5.0 (NCI CTCAE v5.0) grad 2 eller högre från tidigare anti-cancerterapi, förutom alopeci, vid tidpunkten för randomisering
• Nuvarande användning av ett förbjudet läkemedel. Patienter får inte behandlas med några läkemedel eller substanser som är starka eller måttliga hämmare eller inducerare av CYP3A eller starka hämmare eller inducerare av CYP2C8 inom 14 dagar före den första behandlingen fram till slutet av studien. Nuvarande användning av, eller avsedd pågående behandling med: naturläkemedel (t.ex. johannesört), eller starka hämmare eller inducerare av P-glykoprotein (Pgp) eller bröstcancerresistensprotein 1 (Bcrp1) bör också uteslutas
• Humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med dabrafenib
• En historia av infektion med hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) (med undantag för eliminerad HBV- och HCV-infektion, som kommer att tillåtas)
• Historik av interstitiell lungsjukdom eller pneumonit
• Kliniskt signifikant blödningsdiates eller koagulopati, inklusive kända blodplättsfunktionsrubbningar. Patienter på antikoagulering med lågmolekylärt heparin eller lågdos warfarin är tillåtna
• Historik av myeloida maligniteter, inklusive myelodysplastiskt syndrom (MDS)
• Har avvikelser som är kända för att vara associerade med MDS (t. del 5q, chr 7 abn) och multipla primära neoplasmer (MPN) (t.ex. JAK2 V617F) observerad i cytogenetisk testning och deoxiribonukleinsyra (DNA) sekvensering
• Historik av T-lymfoblastisk lymfom (T-LBL)/T-cell akut lymfoblastisk leukemi (T-ALL)
• Patienter med anamnes på RAS-mutationspositiva tumörer är inte berättigade oavsett intervall från den aktuella studien. Obs: Prospektiv RAS-testning krävs inte. Men om resultaten från tidigare RAS-testning är kända måste de användas vid bedömning av behörighet

• Historik eller bevis på kardiovaskulära risker inklusive något av följande:

  • QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med Fridericias formel (QT korrigerat av Fridericia [QTcF]) >= 450 msek
  • Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt eller instabil angina), koronar angioplastik eller stentning under de senaste 24 veckorna före randomisering
  • Historik eller bevis på nuvarande hjärtsvikt i klass II, III eller IV enligt definitionen av New York Heart Association (NYHA) funktionella klassificeringssystem
  • Intrakardiella defibrillatorer
  • Onormal hjärtklaffmorfologi (>= grad 2) dokumenterad med ekokardiogram (ECHO); (ämnen med grad 1 abnormiteter [d.v.s. lindrig uppstötning/stenos] kan tas med i studien). Försökspersoner med måttlig valvulär förtjockning bör inte delta i studien
  • Historik eller bevis på aktuella kliniskt signifikanta okontrollerade hjärtarytmier; förtydligande: Försökspersoner med förmaksflimmer kontrollerat i > 30 dagar före dosering är berättigade
  • Behandlingsrefraktär hypertoni definieras som ett blodtryck på systoliskt > 140 mmHg och/eller diastoliskt > 90 mm Hg som inte kan kontrolleras med antihypertensiv terapi
  • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < institutionell nedre normalgräns (LLN) av ECHO eller multigated acquisition scan (MUGA)
  • Kända hjärtmetastaser
• Patienter med okontrollerad interkurrent sjukdom
• Patienter med psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie på grund av risken för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med tazemetostat/dabrafenib/trametinib, bör amning avbrytas före behandling
• Patienter med okontrollerad diabetes
• Patienter med en historia av retinal venocklusion (RVO), retinal pigmentepitelavlossning (RPED) eller annan oftalmologisk toxicitet