Test dell'aggiunta del farmaco antitumorale, Tazemetostat, al trattamento abituale (Dabrafenib e Trametinib) per il melanoma metastatico che è progredito rispetto al trattamento abituale

Criterio di inclusione:

• Il paziente deve avere una diagnosi di melanoma metastatico con mutazione BRAF^V600E/K
• Il paziente deve aver avuto evidenza radiografica o clinica documentata di progressione della malattia durante la terapia combinata con inibitori BRAF/MEK. Solo per la Fase 2, non è consentita più di una terapia intermedia poiché è consentita la progressione con la terapia con inibitori BRAF/MEK. Saranno idonei i soggetti che hanno evidenza di progressione durante o entro 4 settimane dal completamento della terapia combinata con inibitori BRAF/MEK nel contesto adiuvante
• SOLO FASE 2: il paziente deve avere un'alterazione EZH2 (mutazione somatica o alterazione del numero di copie). Può essere eseguito su campioni d'archivio o freschi. Le alterazioni di EZH2 devono essere documentate da una piattaforma di sequenziamento di nuova generazione certificata dal Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)/Clinical Laboratory Improvement Program (CLIP) (Foundation One, Tempus, Guardant360, ecc.)
• SOLO FASE 2: il paziente deve avere una malattia misurabile
• SOLO FASE 2: il paziente deve avere almeno una lesione tumorale suscettibile di biopsia. Se possibile, questa lesione dovrebbe essere diversa dalla lesione utilizzata per seguire le misurazioni del tumore, ma non è richiesta
• SOLO FASE 2: il paziente deve accettare il pretrattamento pianificato e la biopsia pianificata durante il trattamento. Una biopsia pre-trattamento sarà facoltativa se il paziente ha un blocco di tessuto d'archivio o 5 vetrini fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) disponibili dal campione utilizzato per documentare la presenza di un'alterazione EZH2 idonea ritenuta adeguata per la valutazione

• Il paziente deve avere >=18 anni

  • Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di tazemetostat in combinazione con dabrafenib e trametinib in pazienti < 18 anni di età, i bambini sono esclusi da questo studio
• Il paziente deve avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) =< 2 (Karnofsky >= 50%)
• I pazienti con metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC) sono idonei se precedentemente trattati con intervento chirurgico e/o radioterapia senza evidenza di recidiva o progressione radiologica del SNC per 4 settimane e con una dose stabile/diminutiva di steroidi per almeno una settimana prima dell'inizio del farmaco in studio. Sono ammissibili i pazienti con metastasi asintomatiche nuove o progressive del SNC
• Emoglobina >= 9 g/dL
• Albumina >= 2,5 g/dL
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Bilirubina sierica = < 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN) ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert nota
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico-ossalacetica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 2,5 x ULN istituzionale
• Creatinina =< 1,5 mg/dL OPPURE clearance della creatinina calcolata (formula di Cockcroft-Gault) >= 50 mL/min
• Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) >= 60 ml/min/1,73 m^2
• I pazienti con un tumore maligno precedente (o concomitante, se arruolati nella Fase 1) la cui storia naturale o trattamento non ha il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio
• Il paziente deve essere in grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale e non deve presentare alcuna anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che possa alterare l'assorbimento come sindrome da malassorbimento o resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino
• Tempo di protrombina (PT)/rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) =< 1,3 x ULN istituzionale. Può essere somministrato warfarin profilattico a basso dosaggio per mantenere la pervietà del catetere centrale

• Gli effetti di tazemetostat e della combinazione di tazemetostat, dabrafenib e trametinib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Le donne in età fertile e tutti i pazienti di sesso maschile devono accettare quanto segue:

  • Per le donne in età fertile: consenso a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi che determinano un tasso di fallimento < 1% all'anno durante il periodo di trattamento, per 6 mesi dopo l'interruzione di tazemetostat o per 6 mesi dopo l'interruzione della combinazione di tazemetostat, dabrafenib e trametinib. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre sta partecipando a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante

    • Una donna è considerata potenzialmente fertile se è postmenarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (>= 12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (asportazione di ovaie e/o utero)
    • Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno includono la legatura bilaterale delle tube, la sterilizzazione maschile, l'uso corretto e consolidato di contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e dispositivi intrauterini in rame
    • A causa del potenziale di induzione enzimatica con tazemetostat, i soggetti di sesso femminile che usano contraccettivi ormonali devono utilizzare un metodo di controllo delle nascite di barriera aggiuntivo durante il trattamento in studio e per 6 mesi dopo l'interruzione di tazemetostat o della combinazione di tazemetostat, dabrafenib e trametinib
    • L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata dello studio clinico e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermia o metodi post ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
  • Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo allo screening

  • Per gli uomini: accordo a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare misure contraccettive e accordo ad astenersi dalla donazione di sperma, come definito di seguito:

    • Con partner femminili in età fertile o partner femminili in gravidanza, gli uomini devono mantenere l'astinenza o utilizzare un preservativo durante il periodo di trattamento e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Gli uomini devono astenersi dal donare sperma durante questo stesso periodo. Inoltre, le partner di sesso femminile di soggetti di sesso maschile devono attenersi a quanto segue:

      • Dispositivo intrauterino (IUD) (deve fornire la documentazione medica dello IUD)
      • Contraccettivo ormonale (il partner deve assumere una dose stabile dello stesso prodotto contraccettivo ormonale per almeno 4 settimane prima di ricevere il farmaco in studio) E un preservativo (i contraccettivi ormonali devono essere integrati con preservativi)
    • L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata dello studio clinico e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. Saranno ammessi anche i partecipanti con ridotta capacità decisionale (IDMC) che hanno a disposizione un legale rappresentante (LAR) e/o un familiare
• Hanno progredito, sono stati intolleranti, non idonei o hanno rifiutato l'immunoterapia basata su anti-PD-1 standard precedente di cura

Criteri di esclusione:

• Precedente terapia con un agente demetilante (es. decitabina) o precedente terapia con un inibitore EZH2
• Storia di seconda neoplasia non trattata con intento curativo
• Storia di tossicità pericolosa per la vita, inclusa ipersensibilità, correlata alla terapia con inibitori BRAF o MEK, o nota reazione di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia ai farmaci chimicamente correlati ai trattamenti in studio, ai loro eccipienti e/o al dimetilsolfossido (DMSO)
• Infezione attiva che richiede terapia endovenosa
• Presenza di metastasi di melanoma del SNC sintomatiche non trattate o progressive. La carcinosi leptomeningea diffusa o le metastasi che causano la compressione del midollo spinale sono escluse. Le lesioni trattate in precedenza devono essere stabili per >= 4 settimane (devono essere documentate mediante imaging). Possono essere arruolati soggetti con una dose stabile di corticosteroidi per > 1 settimana. I soggetti devono anche sospendere gli anticonvulsivanti induttori enzimatici per > 4 settimane
• Radioterapia negli ultimi 14 giorni. Le radiazioni palliative in un'area localizzata senza tossicità residua richiedono un periodo di lavaggio di almeno 7 giorni
• Precedente terapia antitumorale sistemica (chemioterapia, terapia mirata, immunoterapia, terapia biologica o terapia vaccinale) entro le 3 settimane precedenti la prima dose del trattamento in studio. Solo per la fase 2, i precedenti regimi chemioterapici non sono consentiti
• Uso di altri farmaci sperimentali entro 28 giorni (o cinque emivite, a seconda di quale sia più breve; con un minimo di 14 giorni dall'ultima dose) prima della prima dose del trattamento in studio e durante lo studio
• Tossicità irrisolta dei Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute, versione 5.0 (NCI CTCAE v5.0) di grado 2 o superiore dalla precedente terapia antitumorale, eccetto l'alopecia, al momento della randomizzazione
• Uso corrente di un farmaco proibito. I pazienti non devono essere trattati con farmaci o sostanze che siano forti o moderati inibitori o induttori del CYP3A o forti inibitori o induttori del CYP2C8 nei 14 giorni precedenti il ​​primo trattamento fino alla fine dello studio. Deve essere escluso anche l'uso attuale o il trattamento in corso previsto con: rimedi erboristici (ad es. erba di San Giovanni), o forti inibitori o induttori della glicoproteina P (Pgp) o della proteina 1 di resistenza del cancro al seno (Bcrp1)
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche con dabrafenib
• Una storia di infezione da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) (ad eccezione dell'infezione da HBV e HCV eliminata, che sarà consentita)
• Storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite
• Diatesi emorragica clinicamente significativa o coagulopatia, inclusi disturbi noti della funzione piastrinica. Sono ammessi pazienti in terapia anticoagulante con eparina a basso peso molecolare o warfarin a basso dosaggio
• Storia di neoplasie mieloidi, inclusa la sindrome mielodisplastica (MDS)
• Presenta anomalie note per essere associate a MDS (ad es. del 5q, chr 7 abn) e neoplasie primarie multiple (MPN) (es. JAK2 V617F) osservato nei test citogenetici e nel sequenziamento dell'acido desossiribonucleico (DNA)
• Storia di linfoma linfoblastico T (T-LBL)/leucemia linfoblastica acuta a cellule T (T-ALL)
• I pazienti con storia di tumori positivi alla mutazione RAS non sono ammissibili indipendentemente dall'intervallo dallo studio in corso. Nota: il test RAS prospettico non è richiesto. Tuttavia, se i risultati dei precedenti test RAS sono noti, devono essere utilizzati per valutare l'idoneità

• Anamnesi o evidenza di rischi cardiovascolari, incluso uno dei seguenti:

  • Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QT corretto da Fridericia [QTcF]) >= 450 msec
  • Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio o angina instabile), angioplastica coronarica o impianto di stent nelle ultime 24 settimane prima della randomizzazione
  • Anamnesi o evidenza di scompenso cardiaco di classe II, III o IV attuale come definito dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA)
  • Defibrillatori intracardiaci
  • Morfologia valvolare cardiaca anomala (>= grado 2) documentata da ecocardiogramma (ECHO); (i soggetti con anomalie di grado 1 [cioè lieve rigurgito/stenosi] possono essere inseriti nello studio). I soggetti con ispessimento valvolare moderato non devono essere inseriti nello studio
  • Anamnesi o evidenza di aritmie cardiache incontrollate clinicamente significative in corso; chiarimento: sono ammissibili i soggetti con fibrillazione atriale controllata per > 30 giorni prima della somministrazione
  • Trattamento dell'ipertensione refrattaria definita come una pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg e/o diastolica > 90 mm Hg che non può essere controllata dalla terapia antipertensiva
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < limite inferiore istituzionale della norma (LLN) mediante ECHO o scansione di acquisizione multigated (MUGA)
  • Metastasi cardiache note
• Pazienti con malattia intercorrente incontrollata
• Pazienti con malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio a causa del potenziale di effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con tazemetostat/dabrafenib/trametinib, l'allattamento al seno deve essere interrotto prima del trattamento
• Pazienti con diabete non controllato
• Pazienti con una storia di occlusione della vena retinica (RVO), distacco epiteliale del pigmento retinico (RPED) o altra tossicità oftalmologica