Testowanie dodania leku przeciwnowotworowego, tazemetostatu, do zwykłego leczenia (dabrafenib i trametynib) czerniaka z przerzutami, który uległ progresji podczas zwykłego leczenia

Kryteria przyjęcia:

• U pacjenta musi być rozpoznany przerzutowy czerniak z mutacją BRAF^V600E/K
• Pacjent musi mieć udokumentowane radiologiczne lub kliniczne dowody na postępującą chorobę podczas leczenia skojarzonego inhibitorem BRAF/MEK. Tylko w fazie 2. dopuszczalna jest nie więcej niż jedna terapia interweniująca od czasu progresji podczas leczenia inhibitorem BRAF/MEK. Pacjenci, u których wykazano progresję w trakcie lub w ciągu 4 tygodni od zakończenia skojarzonej terapii inhibitorami BRAF/MEK w warunkach adjuwantowych, będą kwalifikować się
• TYLKO FAZA 2: Pacjent musi mieć mutację EZH2 (mutacja somatyczna lub zmiana liczby kopii). Można wykonać na próbkach archiwalnych lub świeżych. Zmiany EZH2 muszą być udokumentowane przez platformę sekwencjonowania nowej generacji z certyfikatem Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) / Clinical Laboratory Improvement Program (CLIP) (Foundation One, Tempus, Guardant360 itp.)
• TYLKO FAZA 2: Pacjent musi mieć mierzalną chorobę
• TYLKO FAZA 2: Pacjent musi mieć co najmniej jedną zmianę guza nadającą się do biopsji. Jeśli to możliwe, zmiana ta powinna różnić się od zmiany użytej do dalszych pomiarów guza, ale nie jest to wymagane
• TYLKO FAZA 2: Pacjent musi wyrazić zgodę na planowane leczenie wstępne i planowaną biopsję w trakcie leczenia. Biopsja przed leczeniem będzie opcjonalna, jeśli pacjent ma archiwalny blok tkanki lub 5 preparatów utrwalonych w formalinie i zatopionych w parafinie (FFPE) z próbki użytej do udokumentowania obecności kwalifikującej się zmiany EZH2, która została uznana za odpowiednią do oceny

• Pacjent musi mieć >=18 lat

  • Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania tazemetostatu w skojarzeniu z dabrafenibem i trametynibem u pacjentów w wieku < 18 lat, dzieci są wyłączone z tego badania
• Pacjent musi mieć status sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 50%)
• Pacjenci z objawowymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) kwalifikują się, jeśli byli wcześniej leczeni chirurgicznie i/lub radioterapią bez radiologicznych objawów nawrotu lub progresji OUN przez 4 tygodnie i otrzymywali stabilną/zmniejszaną dawkę steroidu przez co najmniej tydzień przed rozpoczęciem badanego leku. Kwalifikują się pacjenci z nowymi lub postępującymi bezobjawowymi przerzutami do OUN
• Hemoglobina >= 9 g/dl
• Albumina >= 2,5 g/dl
• Leukocyty >= 3000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Stężenie bilirubiny w surowicy =< 1,5 x górna granica normy (GGN) w danej placówce, z wyjątkiem pacjentów z rozpoznanym zespołem Gilberta
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x ULN w placówce
• Kreatynina =< 1,5 mg/dl LUB obliczony klirens kreatyniny (wzór Cockcrofta-Gaulta) >= 50 ml/min
• Współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2
• Do tego badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym (lub współistniejącym, jeśli kwalifikują się do fazy 1) nowotworem złośliwym, u których naturalna historia lub leczenie nie może wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu
• Pacjent musi być w stanie połykać i zatrzymywać lek doustny i nie może mieć żadnych klinicznie istotnych nieprawidłowości żołądkowo-jelitowych, które mogą wpływać na wchłanianie, takich jak zespół złego wchłaniania lub duża resekcja żołądka lub jelit
• Czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) =< 1,3 x ULN w placówce. W celu utrzymania drożności cewnika centralnego można podać profilaktycznie małą dawkę warfaryny

• Wpływ tazemetostatu oraz połączenia tazemetostatu, dabrafenibu i trametynibu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Kobiety w wieku rozrodczym i wszyscy pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na następujące warunki:

  • Dla kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie metod antykoncepcji powodujących niepowodzenie < 1% rocznie w okresie leczenia, przez 6 miesięcy po odstawieniu tazemetostatu lub przez 6 miesięcy po odstawieniu kombinacji tazemetostatu, dabrafenibu i trametynibu. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego

    • Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli jest po menarche, nie osiągnęła stanu postmenopauzalnego (>= 12 nieprzerwanych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie została poddana chirurgicznej sterylizacji (usunięcie jajników i/lub macica)
    • Przykłady metod antykoncepcyjnych, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, ustalone i właściwe stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych, które hamują owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i miedziane wkładki wewnątrzmaciczne
    • Ze względu na możliwość indukcji enzymów przez tazemetostat, pacjentki stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne powinny stosować dodatkową mechaniczną metodę antykoncepcji podczas leczenia badanego leku oraz przez 6 miesięcy po odstawieniu tazemetostatu lub połączenia tazemetostatu, dabrafenibu i trametynibu
    • Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji
  • Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy podczas badania przesiewowego

  • Dla mężczyzn: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego) lub stosowanie środków antykoncepcyjnych oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania nasienia, jak określono poniżej:

    • W przypadku partnerek zdolnych do zajścia w ciążę lub partnerek w ciąży mężczyźni muszą zachować abstynencję lub stosować prezerwatywę w okresie leczenia i przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Mężczyźni muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym samym okresie. Ponadto partnerki pacjentów płci męskiej powinny przestrzegać następujących zasad:

      • Wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) (musi dostarczyć dokumentację medyczną wkładki)
      • Hormonalny środek antykoncepcyjny (partnerka musi przyjmować stałą dawkę tego samego hormonalnego środka antykoncepcyjnego przez co najmniej 4 tygodnie przed otrzymaniem badanego leku) ORAZ prezerwatywa (hormonalne środki antykoncepcyjne muszą być uzupełnione prezerwatywami)
    • Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody. Uczestnicy z upośledzoną zdolnością podejmowania decyzji (IDMC), którzy mają dostępnego przedstawiciela ustawowego (LAR) i/lub członka rodziny, również będą kwalifikować się
• Postępował, był nietolerancyjny, nie kwalifikuje się lub odmówił uprzedniej standardowej immunoterapii opartej na anty-PD-1

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza terapia środkiem demetylującym (tj. decytabina) lub wcześniejsze leczenie inhibitorem EZH2
• Historia drugiego nowotworu złośliwego nieleczona z zamiarem wyleczenia
• Historia toksyczności zagrażającej życiu, w tym nadwrażliwości, związanej z terapią inhibitorami BRAF lub MEK, lub znana natychmiastowa lub opóźniona reakcja nadwrażliwości lub idiosynkrazja na leki chemicznie związane z badanymi terapiami, ich substancjami pomocniczymi i/lub sulfotlenkiem dimetylu (DMSO)
• Aktywna infekcja wymagająca leczenia dożylnego
• Obecność nieleczonych lub postępujących objawowych przerzutów czerniaka do OUN. Rozlany rak opon mózgowo-rdzeniowych lub przerzuty powodujące ucisk na rdzeń kręgowy są wykluczone. Wcześniej leczone zmiany powinny być stabilne przez >= 4 tygodnie (musi być udokumentowane obrazowaniem). Do badania można włączyć pacjentów otrzymujących stałą dawkę kortykosteroidów przez > 1 tydzień. Pacjenci muszą również odstawić leki przeciwdrgawkowe indukujące enzymy przez > 4 tygodnie
• Radioterapia w ciągu ostatnich 14 dni. Promieniowanie paliatywne na określony obszar bez resztkowej toksyczności wymaga wymywania przez co najmniej 7 dni
• Wcześniejsza ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa (chemioterapia, terapia celowana, immunoterapia, terapia biologiczna lub szczepionka) w ciągu 3 tygodni poprzedzających pierwszą dawkę badanego leku. Tylko w fazie 2 wcześniejsze schematy chemioterapii są niedozwolone
• Stosowanie innych badanych leków w ciągu 28 dni (lub pięciu okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy; z minimum 14 dniami od ostatniej dawki) poprzedzających pierwszą dawkę badanego leku i podczas badania
• Nierozwiązana toksyczność National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, wersja 5.0 (NCI CTCAE v5.0) stopień 2 lub wyższy z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia, w czasie randomizacji
• Bieżące stosowanie zabronionego leku. Pacjenci nie mogą być leczeni żadnymi lekami ani substancjami, które są silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami lub induktorami CYP3A lub silnymi inhibitorami lub induktorami CYP2C8 w ciągu 14 dni przed pierwszym leczeniem do końca badania. Należy również wykluczyć obecne stosowanie lub planowane trwające leczenie: lekami ziołowymi (np. ziele dziurawca) lub silnymi inhibitorami lub induktorami glikoproteiny P (Pgp) lub białka oporności raka piersi 1 (Bcrp1)
• Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na możliwość interakcji farmakokinetycznych z dabrafenibem
• Historia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) (z wyjątkiem oczyszczonego zakażenia HBV i HCV, które będzie dozwolone)
• Historia śródmiąższowej choroby płuc lub zapalenia płuc
• Klinicznie istotna skaza krwotoczna lub koagulopatia, w tym znane zaburzenia czynności płytek krwi. Pacjenci leczeni przeciwzakrzepowo heparyną drobnocząsteczkową lub małą dawką warfaryny są dopuszczani
• Historia nowotworów złośliwych szpiku, w tym zespołu mielodysplastycznego (MDS)
• Ma nieprawidłowości, o których wiadomo, że są związane z MDS (np. del 5q, chr 7 abn) i mnogie pierwotne nowotwory (MPN) (np. JAK2 V617F) obserwowany w badaniach cytogenetycznych i sekwencjonowaniu kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA)
• Historia chłoniaka limfoblastycznego T (T-LBL) / ostrej białaczki limfoblastycznej z komórek T (T-ALL)
• Pacjenci z guzami z mutacją RAS w wywiadzie nie kwalifikują się niezależnie od odstępu czasu od bieżącego badania. Uwaga: prospektywne testy RAS nie są wymagane. Jeśli jednak znane są wyniki poprzednich testów RAS, należy je wykorzystać przy ocenie kwalifikowalności

• Historia lub dowody ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym którekolwiek z poniższych:

  • Odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Fridericia (QT skorygowany przez Fridericię [QTcF]) >= 450 ms
  • Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawału mięśnia sercowego lub niestabilnej dławicy piersiowej), angioplastyki wieńcowej lub stentowania w ciągu ostatnich 24 tygodni przed randomizacją
  • Historia lub dowód obecnej niewydolności serca II, III lub IV zgodnie z definicją systemu klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association (NYHA)
  • Defibrylatory wewnątrzsercowe
  • Nieprawidłowa morfologia zastawek serca (>= stopień 2) udokumentowana za pomocą echokardiogramu (ECHO); (pacjenci z nieprawidłowościami stopnia 1 [tj. łagodna niedomykalność/zwężenie] mogą zostać włączeni do badania). Osoby z umiarkowanym pogrubieniem zastawek nie powinny być kierowane do badania
  • Historia lub dowód obecnych klinicznie istotnych niekontrolowanych zaburzeń rytmu serca; wyjaśnienie: Pacjenci z migotaniem przedsionków kontrolowanym przez > 30 dni przed dawkowaniem kwalifikują się
  • Nadciśnienie oporne na leczenie definiowane jako ciśnienie skurczowe > 140 mmHg i/lub rozkurczowe > 90 mm Hg, którego nie można kontrolować za pomocą terapii przeciwnadciśnieniowej
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < instytucjonalna dolna granica normy (LLN) mierzona ECHO lub wielobramkowym skanem akwizycji (MUGA)
  • Znane przerzuty do serca
• Pacjenci z niekontrolowaną współistniejącą chorobą
• Pacjenci z chorobami psychicznymi/sytuacjami społecznymi, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania ze względu na potencjalne działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki tazemetostatem / dabrafenibem / trametynibem, przed rozpoczęciem leczenia należy przerwać karmienie piersią
• Pacjenci z niewyrównaną cukrzycą
• Pacjenci z niedrożnością żyły siatkówki (RVO) w wywiadzie, odwarstwieniem nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) lub innymi objawami toksyczności okulistycznej