Testando a adição do medicamento anticancerígeno, Tazemetostat, ao tratamento usual (dabrafenibe e trametinibe) para melanoma metastático que progrediu no tratamento usual

Critério de inclusão:

• O paciente deve ter um diagnóstico de melanoma metastático com mutação BRAF^V600E/K
• O paciente deve ter evidências radiográficas ou clínicas documentadas de doença progressiva durante a terapia combinada de inibidores de BRAF/MEK. Somente para a Fase 2, não é permitida mais de uma terapia interveniente desde a progressão na terapia com inibidor de BRAF/MEK. Indivíduos que apresentam evidência de progressão durante ou dentro de 4 semanas após a conclusão da terapia combinada de inibidor BRAF/MEK no cenário adjuvante serão elegíveis
• APENAS FASE 2: O paciente deve ter alteração EZH2 (mutação somática ou alteração do número de cópias). Pode ser realizada em amostras de arquivo ou frescas. As alterações de EZH2 precisam ser documentadas por uma plataforma de sequenciamento de próxima geração certificada por Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)/Clinical Laboratory Improvement Program (CLIP) (Foundation One, Tempus, Guardant360, etc.)
• APENAS FASE 2: O paciente deve ter doença mensurável
• APENAS FASE 2: O paciente deve ter pelo menos uma lesão tumoral passível de biópsia. Se possível, esta lesão deve ser diferente da lesão usada para seguir as medições do tumor, mas não é necessária
• APENAS FASE 2: O paciente deve concordar com o pré-tratamento planejado e a biópsia planejada durante o tratamento. Uma biópsia pré-tratamento será opcional se o paciente tiver um bloco de tecido de arquivo ou 5 lâminas fixadas em formol e embebidas em parafina (FFPE) disponíveis a partir de amostras usadas para documentar a presença de alteração EZH2 elegível que é considerada adequada para avaliação

• O paciente deve ter >=18 anos

  • Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de tazemetostat em combinação com dabrafenibe e trametinibe em pacientes < 18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo
• O paciente deve ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 50%)
• Pacientes com metástases sintomáticas do sistema nervoso central (SNC) são elegíveis se previamente tratados com cirurgia e/ou radioterapia sem evidência de recorrência ou progressão radiológica do SNC por 4 semanas e em dose estável/redutora de esteroides por pelo menos uma semana antes do início da droga do estudo. Pacientes com metástases assintomáticas novas ou progressivas do SNC são elegíveis
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Albumina >= 2,5 g/dL
• Leucócitos >= 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina sérica = < 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN), exceto indivíduos com síndrome de Gilbert conhecida
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x LSN institucional
• Creatinina =< 1,5 mg/dL OU depuração de creatinina calculada (fórmula de Cockcroft-Gault) >= 50 mL/min
• Taxa de filtração glomerular (TFG) >= 60 mL/min/1,73 m^2
• Pacientes com malignidade anterior (ou concomitante, se inscritos na Fase 1) cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo
• O paciente deve ser capaz de engolir e reter a medicação oral e não deve apresentar nenhuma anormalidade gastrointestinal clinicamente significativa que possa alterar a absorção, como síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago ou intestinos
• Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,3 x LSN institucional. Pode-se administrar varfarina profilática em baixa dose para manter a desobstrução do cateter central

• Os efeitos do tazemetostate e da combinação de tazemetostate, dabrafenib e trametinib no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Mulheres com potencial para engravidar e todos os pacientes do sexo masculino devem concordar com o seguinte:

  • Para mulheres com potencial para engravidar: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos que resultem em uma taxa de falha < 1% ao ano durante o período de tratamento, por 6 meses após a descontinuação do tazemetostat ou por 6 meses após a descontinuação da associação de tazemetostate, dabrafenib e trametinib. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente

    • Uma mulher é considerada em idade fértil se ela é pós-menarca, não atingiu um estado pós-menopausa (>= 12 meses contínuos de amenorréia sem causa identificada além da menopausa) e não foi submetida a esterilização cirúrgica (remoção de ovários e/ou útero)
    • Exemplos de métodos contraceptivos com uma taxa de falha de < 1% ao ano incluem laqueadura bilateral, esterilização masculina, uso adequado e estabelecido de contraceptivos hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos liberadores de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre
    • Devido ao potencial de indução enzimática com tazemetostate, mulheres que usam contraceptivos hormonais devem usar um método anticoncepcional de barreira adicional durante o tratamento do estudo e por 6 meses após a descontinuação de tazemetostat ou da combinação de tazemetostat, dabrafenibe e trametinibe
    • A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do estudo clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos de contracepção aceitáveis
  • As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo na triagem

  • Para homens: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos e concordância em não doar esperma, conforme definido abaixo:

    • Com parceiras com potencial para engravidar ou parceiras grávidas, os homens devem permanecer abstinentes ou usar preservativo durante o período de tratamento e por pelo menos 4 meses após a última dose do medicamento do estudo. Os homens devem abster-se de doar esperma durante este mesmo período. Além disso, as parceiras de homens devem aderir ao seguinte:

      • Dispositivo intra-uterino (DIU) (deve fornecer documentação médica do DIU)
      • Contraceptivo hormonal (o parceiro deve estar em uma dose estável do mesmo produto contraceptivo hormonal por pelo menos 4 semanas antes de receber o medicamento do estudo) E um preservativo (os contraceptivos hormonais devem ser complementados com preservativos)
    • A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do estudo clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. Abstinência e retirada periódicas não são métodos contraceptivos aceitáveis
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. Também serão elegíveis participantes com capacidade de decisão prejudicada (IDMC) que tenham um representante legalmente autorizado (LAR) e/ou familiar disponível
• Progrediu, foi intolerante a, é inelegível ou recusou o padrão de tratamento anterior à imunoterapia baseada em anti-PD-1

Critério de exclusão:

• Terapia anterior com um agente desmetilante (i.e. decitabina) ou terapia anterior com um inibidor de EZH2
• História de segunda malignidade não tratada com intenção curativa
• História de toxicidade com risco de vida, incluindo hipersensibilidade, relacionada à terapia com inibidor de BRAF ou MEK, ou reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a medicamentos quimicamente relacionados aos tratamentos do estudo, seus excipientes e/ou dimetil sulfóxido (DMSO)
• Infecção ativa que requer terapia intravenosa
• Presença de metástases sintomáticas de melanoma do SNC não tratadas ou progressivas. Carcinomatose leptomeníngea difusa ou metástases causando compressão da medula espinhal são excludentes. Lesões previamente tratadas devem permanecer estáveis ​​por >= 4 semanas (devem ser documentadas por imagem). Indivíduos em uma dose estável de corticosteroides por > 1 semana podem ser inscritos. Os indivíduos também devem estar sem anticonvulsivantes indutores de enzimas por > 4 semanas
• Radioterapia nos últimos 14 dias. A radiação paliativa para uma área localizada sem toxicidade residual requer uma lavagem de pelo menos 7 dias
• Terapia anti-câncer sistêmica anterior (quimioterapia, terapia direcionada, imunoterapia, terapia biológica ou terapia de vacina) nas 3 semanas anteriores à primeira dose do tratamento do estudo. Apenas para a Fase 2, regimes de quimioterapia anteriores não são permitidos
• Uso de outros medicamentos em investigação dentro de 28 dias (ou cinco meias-vidas, o que for menor; com um mínimo de 14 dias a partir da última dose) antes da primeira dose do tratamento do estudo e durante o estudo
• Toxicidade não resolvida do National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versão 5.0 (NCI CTCAE v5.0) grau 2 ou superior de terapia anti-câncer anterior, exceto alopecia, no momento da randomização
• Uso atual de um medicamento proibido. Os pacientes não devem ser tratados com quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam inibidores ou indutores fortes ou moderados do CYP3A ou inibidores fortes ou indutores do CYP2C8 nos 14 dias anteriores ao primeiro tratamento até o final do estudo. O uso atual ou o tratamento contínuo pretendido com: remédios à base de ervas (por exemplo, erva de São João) ou inibidores fortes ou indutores da glicoproteína P (Pgp) ou proteína 1 de resistência ao câncer de mama (Bcrp1) também devem ser excluídos
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com dabrafenibe
• Uma história de infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV) (com exceção de infecção por HBV e HCV eliminada, que será permitida)
• História de doença pulmonar intersticial ou pneumonite
• Diátese hemorrágica clinicamente significativa ou coagulopatia, incluindo distúrbios conhecidos da função plaquetária. Pacientes em anticoagulação com heparina de baixo peso molecular ou varfarina em baixa dose são permitidos
• História de malignidades mieloides, incluindo síndrome mielodisplásica (SMD)
• Tem anormalidades sabidamente associadas à SMD (p. del 5q, chr 7 abn) e neoplasias primárias múltiplas (MPN) (p. JAK2 V617F) observado em testes citogenéticos e sequenciamento de ácido desoxirribonucleico (DNA)
• História de linfoma linfoblástico T (LBL-T)/leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T)
• Pacientes com história de tumores positivos para mutação RAS não são elegíveis, independentemente do intervalo do estudo atual. Nota: O teste prospectivo de RAS não é necessário. No entanto, se os resultados dos testes RAS anteriores forem conhecidos, eles devem ser usados ​​na avaliação da elegibilidade

• História ou evidência de riscos cardiovasculares, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QT corrigido por Fridericia [QTcF]) >= 450 mseg
  • Histórico de síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio ou angina instável), angioplastia coronariana ou colocação de stent nas últimas 24 semanas antes da randomização
  • História ou evidência de insuficiência cardíaca atual classe II, III ou IV, conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association (NYHA)
  • Desfibriladores intracardíacos
  • Morfologia anormal da válvula cardíaca (>= grau 2) documentada por ecocardiograma (ECO); (indivíduos com anormalidades de grau 1 [isto é, regurgitação/estenose leve] podem ser incluídos no estudo). Indivíduos com espessamento valvular moderado não devem ser incluídos no estudo
  • História ou evidência de arritmias cardíacas não controladas clinicamente significativas; esclarecimento: Indivíduos com fibrilação atrial controlada por > 30 dias antes da dosagem são elegíveis
  • Hipertensão refratária ao tratamento definida como pressão arterial sistólica > 140 mmHg e/ou diastólica > 90 mmHg que não pode ser controlada por terapia anti-hipertensiva
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) < limite inferior institucional do normal (LLN) por ECO ou varredura de aquisição multigatada (MUGA)
  • Metástases cardíacas conhecidas
• Pacientes com doença intercorrente não controlada
• Pacientes com doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo devido ao potencial de efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com tazemetostat/dabrafenibe/trametinibe, a amamentação deve ser descontinuada antes do tratamento
• Pacientes com diabetes não controlada
• Pacientes com histórico de oclusão da veia retiniana (RVO), descolamento do epitélio pigmentar da retina (RPED) ou outra toxicidade oftalmológica