Prueba de la adición del medicamento contra el cáncer, tazemetostat, al tratamiento habitual (dabrafenib y trametinib) para el melanoma metastásico que ha progresado con el tratamiento habitual

Criterios de inclusión:

• El paciente debe tener un diagnóstico de melanoma metastásico con mutación BRAF^V600E/K
• El paciente debe haber tenido evidencia clínica o radiográfica documentada de enfermedad progresiva mientras recibía una terapia combinada con inhibidores de BRAF/MEK. Solo para la Fase 2, no se permite más de una terapia intermedia ya que se permite la progresión en la terapia con inhibidores de BRAF/MEK. Los sujetos que tengan evidencia de progresión mientras están en, o dentro de las 4 semanas de haber completado, la terapia combinada con inhibidores de BRAF/MEK en el entorno adyuvante serán elegibles
• SOLO FASE 2: El paciente debe tener alteración EZH2 (mutación somática o alteración del número de copias). Se puede realizar en muestras de archivo o frescas. Las alteraciones de EZH2 deben documentarse mediante una plataforma de secuenciación de próxima generación certificada por la Ley de mejora del laboratorio clínico (CLIA)/Programa de mejora del laboratorio clínico (CLIP) (Foundation One, Tempus, Guardant360, etc.)
• FASE 2 ÚNICAMENTE: El paciente debe tener una enfermedad medible
• FASE 2 ÚNICAMENTE: El paciente debe tener al menos una lesión tumoral susceptible de biopsia. Si es posible, esta lesión debe ser diferente de la lesión utilizada para las siguientes mediciones del tumor, pero no es obligatorio.
• FASE 2 ÚNICAMENTE: El paciente debe aceptar el pretratamiento planificado y la biopsia planificada durante el tratamiento. Una biopsia previa al tratamiento será opcional si el paciente tiene un bloque de tejido de archivo o 5 portaobjetos fijados en formalina e incluidos en parafina (FFPE) disponibles de la muestra utilizada para documentar la presencia de una alteración EZH2 elegible que se considere adecuada para la evaluación

• El paciente debe tener >=18 años

  • Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de tazemetostat en combinación con dabrafenib y trametinib en pacientes < 18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.
• El paciente debe tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 50 %)
• Los pacientes con metástasis sintomáticas en el sistema nervioso central (SNC) son elegibles si han sido tratados previamente con cirugía y/o radiación sin evidencia de recurrencia o progresión radiológica del SNC durante 4 semanas y con una dosis estable/reductora de esteroides durante al menos una semana antes de comenzar del fármaco del estudio. Los pacientes con metástasis del SNC asintomáticas nuevas o progresivas son elegibles
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Albúmina >= 2,5 g/dL
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina sérica = < 1,5 x límite superior normal institucional (ULN), excepto sujetos con síndrome de Gilbert conocido
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x ULN institucional
• Creatinina =< 1,5 mg/dl O aclaramiento de creatinina calculado (fórmula de Cockcroft-Gault) >= 50 ml/min
• Tasa de filtración glomerular (TFG) >= 60 ml/min/1,73 m ^ 2
• Los pacientes con una neoplasia maligna previa (o concurrente, si se inscriben en la Fase 1) cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
• El paciente debe poder tragar y retener la medicación oral y no debe tener anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o una resección importante del estómago o los intestinos.
• Tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) =< 1,3 x ULN institucional. Se puede administrar warfarina profiláctica en dosis bajas para mantener la permeabilidad del catéter central.

• Se desconocen los efectos de tazemetostat y la combinación de tazemetostat, dabrafenib y trametinib en el feto humano en desarrollo. Las mujeres en edad fértil y todos los pacientes varones deben aceptar lo siguiente:

  • Para mujeres en edad fértil: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos que resulten en una tasa de falla de <1% por año durante el período de tratamiento, durante 6 meses después de la suspensión de tazemetostat, o durante 6 meses después de la suspensión de la combinación de tazemetostat, dabrafenib y trametinib. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

    • Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (>= 12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios y/o útero)
    • Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de < 1% por año incluyen ligadura de trompas bilateral, esterilización masculina, uso establecido y adecuado de anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y dispositivos intrauterinos de cobre.
    • Debido al potencial de inducción enzimática con tazemetostat, las mujeres que usan anticonceptivos hormonales deben usar un método anticonceptivo de barrera adicional mientras reciben el tratamiento del estudio y durante 6 meses después de suspender el tazemetostat o la combinación de tazemetostat, dabrafenib y trametinib.
    • La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del estudio clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
  • Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa en la selección.

  • Para hombres: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar medidas anticonceptivas y acuerdo de abstenerse de donar esperma, como se define a continuación:

    • Con parejas femeninas en edad fértil o parejas femeninas embarazadas, los hombres deben permanecer abstinentes o usar un condón durante el período de tratamiento y durante al menos 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Los hombres deben abstenerse de donar semen durante este mismo período. Además, las parejas femeninas de sujetos masculinos deben cumplir con lo siguiente:

      • Dispositivo intrauterino (DIU) (debe proporcionar documentación médica del DIU)
      • Anticonceptivo hormonal (la pareja debe recibir una dosis estable del mismo producto anticonceptivo hormonal durante al menos 4 semanas antes de recibir el fármaco del estudio) Y un preservativo (los anticonceptivos hormonales deben complementarse con preservativos)
    • La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del estudio clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. También serán elegibles los participantes con discapacidad en la capacidad de toma de decisiones (IDMC) que tengan un representante legalmente autorizado (LAR) y/o un familiar disponible
• Ha progresado, ha sido intolerante a, no es elegible para, o ha rechazado la inmunoterapia estándar anterior basada en el tratamiento anti-PD-1

Criterio de exclusión:

• Terapia previa con un agente desmetilante (es decir, decitabina) o terapia previa con un inhibidor de EZH2
• Antecedentes de segunda neoplasia maligna no tratada con intención curativa
• Antecedentes de toxicidad potencialmente mortal, incluida la hipersensibilidad, relacionada con la terapia con inhibidores de BRAF o MEK, o reacción de hipersensibilidad inmediata o tardía conocida o idiosincrasia a fármacos relacionados químicamente con los tratamientos del estudio, sus excipientes y/o dimetilsulfóxido (DMSO)
• Infección activa que requiere terapia intravenosa
• Presencia de metástasis de melanoma del SNC sintomáticas o progresivas no tratadas. Se excluyen la carcinomatosis leptomeníngea difusa o las metástasis que causan compresión de la médula espinal. Las lesiones tratadas previamente deben permanecer estables durante >= 4 semanas (deben documentarse mediante imágenes). Se pueden inscribir sujetos con una dosis estable de corticosteroides durante > 1 semana. Los sujetos también deben estar fuera de los anticonvulsivos inductores de enzimas durante > 4 semanas
• Radioterapia en los últimos 14 días. La radiación paliativa a un área localizada sin toxicidad residual requiere un lavado de al menos 7 días
• Terapia anticancerosa sistémica previa (quimioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia, terapia biológica o terapia con vacunas) dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Solo para la Fase 2, no se permiten regímenes de quimioterapia anteriores.
• Uso de otros medicamentos en investigación dentro de los 28 días (o cinco semividas, lo que sea más corto; con un mínimo de 14 días desde la última dosis) anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio y durante el estudio
• Toxicidad no resuelta de los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer, versión 5.0 (NCI CTCAE v5.0) grado 2 o superior de la terapia anticancerígena anterior, excepto alopecia, en el momento de la aleatorización
• Uso actual de un medicamento prohibido. Los pacientes no deben ser tratados con ningún medicamento o sustancia que sea un inhibidor o inductor fuerte o moderado de CYP3A o un inhibidor o inductor fuerte de CYP2C8 dentro de los 14 días anteriores al primer tratamiento hasta el final del estudio. También debe excluirse el uso actual o el tratamiento en curso previsto con: remedios a base de hierbas (p. ej., hierba de San Juan), o inhibidores o inductores potentes de la glicoproteína P (Pgp) o la proteína de resistencia al cáncer de mama 1 (Bcrp1).
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con dabrafenib.
• Antecedentes de infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) (con la excepción de la infección por el VHB y el VHC eliminada, que se permitirá)
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis
• Diátesis hemorrágica clínicamente significativa o coagulopatía, incluidos los trastornos conocidos de la función plaquetaria. Se permiten pacientes en anticoagulación con heparina de bajo peso molecular o warfarina en dosis bajas
• Antecedentes de neoplasias malignas mieloides, incluido el síndrome mielodisplásico (SMD)
• Tiene anomalías que se sabe que están asociadas con SMD (p. del 5q, chr 7 abn) y neoplasias primarias múltiples (NMP) (p. JAK2 V617F) observado en pruebas citogenéticas y secuenciación de ácido desoxirribonucleico (ADN)
• Antecedentes de linfoma linfoblástico T (T-LBL)/leucemia linfoblástica aguda de células T (T-ALL)
• Los pacientes con antecedentes de tumores con mutación RAS positiva no son elegibles independientemente del intervalo del estudio actual. Nota: No se requieren pruebas prospectivas de RAS. Sin embargo, si se conocen los resultados de las pruebas RAS anteriores, deben usarse para evaluar la elegibilidad.

• Antecedentes o evidencia de riesgos cardiovasculares, incluidos cualquiera de los siguientes:

  • Intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca mediante la fórmula de Fridericia (QT corregido por Fridericia [QTcF]) >= 450 ms
  • Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio o angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent en las últimas 24 semanas antes de la aleatorización
  • Antecedentes o evidencia de insuficiencia cardíaca actual de clase II, III o IV según lo define el sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA)
  • Desfibriladores intracardíacos
  • Morfología anormal de la válvula cardíaca (>= grado 2) documentada por ecocardiograma (ECHO); (Los sujetos con anomalías de grado 1 [es decir, regurgitación/estenosis leves] pueden ingresar al estudio). Los sujetos con engrosamiento valvular moderado no deben ingresar al estudio.
  • Antecedentes o evidencia de arritmias cardíacas no controladas clínicamente significativas actuales; aclaración: Los sujetos con fibrilación auricular controlada durante > 30 días antes de la dosificación son elegibles
  • Hipertensión refractaria al tratamiento definida como una presión arterial sistólica > 140 mmHg y/o diastólica > 90 mmHg que no puede controlarse con terapia antihipertensiva
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) <límite inferior institucional de la normalidad (LLN) por ECHO o exploración de adquisición multigated (MUGA)
  • Metástasis cardíacas conocidas
• Pacientes con enfermedad intercurrente no controlada
• Pacientes con enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio debido al potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con tazemetostat/dabrafenib/trametinib, se debe interrumpir la lactancia antes del tratamiento.
• Pacientes con diabetes no controlada
• Pacientes con antecedentes de oclusión de la vena retiniana (OVR), desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina (RPED) u otra toxicidad oftalmológica