西班牙 COVID-19 孕妇登记处 (OBS COVID)

基本原理 迄今为止，很少有研究描述 SARS-CoV-2 病毒对妊娠的影响，尤其是发生在妊娠晚期的感染。 该病毒在怀孕的第一和第二个三个月的影响仍然未知，必须紧急确定。 目前所有的建议都是基于文献中发表的不到 50 个案例，以及对管理不同方面的推测。 为了确定中等影响（例如垂直传播、胎儿死亡、孕产妇或新生儿死亡），需要比目前可用的更大的样本量才能进行准确的风险估计。 此处描述的妊娠期 COVID-19 国家登记册是一种工具，用于以结构化方式共享和集中与妊娠期 SARS-CoV-2 暴露相关的数据。 它应该加快前瞻性地获得大量无偏见数据集的过程，并将在国家层面收集信息。

研究假设和目标 假设 COVID-19 疾病会影响怀孕并对孕产妇和围产期发病率和死亡率产生影响改善他们护理的措施。

主要目标 在相关保健中心收集和分析孕妇和产后妇女的 COVID-19 病例。

次要目标

1. 确定西班牙人口中孕妇诊断出的 COVID-19 感染的发生率。
2. 确定与更多孕产妇和新生儿发病率相关的变量。
3. 判断是否存在垂直传播。
4. 评估怀孕期间感染 SARS-CoV-2 的风险。
5. 表征妊娠期间 SARS-CoV-2 感染的临床过程（例如，母亲症状的严重程度、发病时胎龄的分布、入住 ICU、机械通气、死亡）。
6. 量化不良妊娠结局（例如流产、死产、生长受限）和新生儿结局（例如 NICU、早产、死亡、出生缺陷）的风险。
7. 确定其他风险因素和风险调节因素（例如，有症状的感染、SARS-CoV-2 羊水阳性、合并感染）。
8. 开发跨医疗机构网络的响应式数据收集工具，以确保快速评估与未来出现的病原体相关的风险，并帮助制定有关该疾病的指南。
9. 加强针对新发病原体的数据交换能力建设。 收集的数据集将允许全面描述与妊娠期 SARS-CoV-2 感染相关的风险。 将来，开发的结构将允许快速评估与未来出现的病原体相关的风险。

研究设计 对在怀孕期间任何时间疑似感染 SARS-CoV-2 且 SARS-CoV-2 检测结果呈阳性的孕妇进行前瞻性观察性登记研究。

将开发一个特定的数据库，其中将包括孕妇的基线特征、与妊娠和分娩过程以及新生儿相关的方面。 垂直传播将仅通过新生儿与母亲接触前的鼻咽拭子进行分析。 该登记处为新生儿设定了最多 14 天的观察期限，为母亲设定了产后 6 周的观察期限。 注册表将托管在一个安全的 https 服务器上，该服务器将实际位于 ReserArch 公司的 OBS Covid Spain，该公司与 Puerta de Hierro-Majadahonda 大学医院研究基金会签订了合同。

招聘期为2020年3月1日至2021年3月1日。 之后，将对注册表中提取的数据进行不同的子分析，并解决次要目标。

定义 研究中病例和健康患者的定义 鼻咽和/或口咽拭子样本的 PCR 检测结果被认为是暴露/未暴​​露的同义词，将病例定义为任何结果呈阳性的孕妇，无论是否症状。 根据 WHO 对成人的分类，将具有 COVID-19 临床表现的病例分为：轻度症状、轻中度肺炎、重度肺炎和感染性休克 (16)。

推荐用于诊断的样本是来自上呼吸道的样本：鼻咽和/或口咽拭子。

在没有症状的情况下，健康患者被认为具有阴性 PCR。 不能包括 IgM 或 IgG 血清学阳性的患者。 如果 PCR 为阴性，血清学检查的缺失并不妨碍将患者归类为健康。

有症状和无症状患者的定义

• 急性症状患者：PCR 阳性。 在研究或分析时或入院期间表现出与 COVID-19 相符的任何症状。 这些症状可能会因新发现而异。
• 有症状的患者：在分娩前 14 天之前出现症状的患者，即使他们在分娩时不再有症状。
• 无症状患者：PCR 阳性。 在研究或分析时未观察到与 COVID-19 相符的症状。
• 无症状或治愈患者：PCR 阳性或阴性。 患者在分娩前超过 14 天出现症状 (PCR+)，并且在研究或分析时不再有任何与 COVID-19 相符的症状。 患者可以是 IgM 阳性或阴性，但如果血清学可用，则应为 IgG+
• 有后遗症的有症状患者：PCR 阳性或阴性。 患者有症状 (PCR+)，并且在数据分析时有 COVID-19 后发现的任何后遗症。 这些后遗症可能因新发现而异。

总体样本量 目前，被诊断患有 COVID-19 的孕妇所占百分比尚不清楚，这是该研究的目标之一。 该注册表包括 100 个站点，这些站点在 2019 年共处理了 172,000 次交付（附录 1 和 3）。

数据来源和工作计划 患者转介来源 如果主治医生认为告知患者该登记的存在和目的是适当的，他/她可以这样做。 此时，将征求同意，以便将对这些患者进行定期监测的信息纳入数据登记册，并根据现行立法的保密规定，出于科学目的分析和披露上述信息。

数据收集加密的健康相关个人数据是使用 ReserArch 公司的 OBS Covid Spain 数据库前瞻性收集的。

根据为收集数据准备的手册，计划从怀孕病例的诊断到分娩后 6 周和新生儿产后 14 天收集每位孕妇的数据和调查员。

医院持续招募孕妇，信息在两个不同的阶段以匿名方式收集和存储：第一阶段，在孕妇接受 SARS-CoV-2 测试时的纳入期；第二阶段，贯穿出生后2周。

对于现有队列使用符合注册数据收集方法的方法的站点（即，系统地纳入接受 SARS-CoV-2 筛查的女性，而不管测试结果、前瞻性随访和附录 5 变量表中所要求的信息） )，收集的数据将在他们加入注册表时输入。

分娩监测：结果包括围产期和新生儿事件，这些事件是在分娩时和分娩后几天收集的。 这些围产期事件包括胎龄、分娩类型、产前存在或分娩前胎膜早破，以及任何医疗并发症（血栓栓塞事件、入住 ICU、孕产妇死亡）和产科并发症（出血事件和高血压疾病），而新生儿事件包括 5 分钟 Apgar 评分、脐动脉的 pH 值和可能的并发症，例如入住 NICU 和随访期间的新生儿死亡或宫内胎儿死亡。 产科病理学的定义遵循 ACOG 和 RCOG 的国际标准 (18-21)。

分娩后随访：当地调查员通过电话对患者进行随访，并从患者出院到 6 周后查阅病史，以发现与 COVID 19 相关的晚期产后并发症。 对于新生儿，调查新生儿科通过电话和咨询患者的病史进行为期 14 天的随访，以检测 COVID 19 症状。 在此期间记录在母亲身上的并发症（乳腺炎、子宫内膜炎、肺栓塞）以及新生儿死亡或因 COVID 19 导致的新生儿再入院被认为是感兴趣的结果，并与之前描述的结果一起分析。

数据质量保证计划 已实施多项策略来减少数据错误，包括有限数量的开放式问题、适用的预定义值范围、使用分支逻辑减少要完成的字段的易于使用的案例报告表单构建，每个站点分配一人负责数据收集、系统不一致的纠正和离群值的验证。 将用于以系统方式收集数据的不同表格显示在附录 1 中。

异质性检验来自不同遗传、社会文化和社会经济背景的人群在特征上可能大不相同。 此外，站点之间在每个站点可以测量的数据项的质量和数量方面可能存在一些差异。 对于允许任何站点贡献的数据收集，这是预期的。 因此，效应估计的异质性可能是由于孕妇之间的临床差异和/或暴露和结果确定方面的现场水平差异（报告或评估偏差）。 我们将正式评估异质性，同时考虑暴露、协变量和重要结果的变化，并使用元分析方法（Q 或 I2 统计、元回归和亚组分析）来揭示中心和个体水平的异质性。 简而言之，我们将在单阶段分析和随机截距中纳入个体层面的交互项，以说明上述回归模型中未测量的中央层面因素。

从注册表中提取数据：子研究 根据准备好的注册表，将进行数据提取以进行四项子研究，以解决次要目标。

子研究 1：对新生儿分娩和垂直传播的前瞻性观察研究。

物镜

1. 确定与更多孕产妇和新生儿发病率相关的变量。
2. 判断是否存在垂直传播。
3. 评估怀孕期间感染 SARS-CoV-2 的风险。
4. 描述分娩过程中 SARS-CoV-2 感染的临床过程
5. 确定其他风险因素和风险调节因素（例如，有症状的感染、SARS-CoV-2 羊水阳性、合并感染）。

在 100 个西班牙网站设计前瞻性观察研究招募：2020 年 3 月 1 日至 2021 年 3 月 1 日。 附录 1 中收集的西班牙语站点。

患者 符合随访条件或目标人群的患者将是在怀孕期间任何时候怀疑或需要排除 SARS-CoV-2 感染且 PCR 检测 SARS-CoV-2 呈阳性的任何孕妇.

对鼻咽和/或口咽拭子样本进行 PCR 检测的结果被认为是暴露/未暴​​露的同义词，将病例定义为任何结果呈阳性的孕妇，无论其症状如何。 根据 WHO 对成人的分类，将具有 COVID19 临床表现的病例分为：轻度症状、轻中度肺炎、重度肺炎和感染性休克 (16)。

推荐用于诊断的样本是来自上呼吸道的样本：鼻咽和/或口咽拭子。

主要变量 母亲特征 年龄，平均岁数（范围） 年龄组，n (%) <20 20-34

• 35 COVID-19 诊断和分娩之间的时间，平均天数（范围） 症状学，n (%) 显示 COVID-19 症状 无症状

分娩特征 胎龄，平均周数（范围） 早产（<37 周），n (%) 分娩开始时间，n (%) 自然诱导择期剖腹产 分娩类型，n (%) 正常器械剖腹产 出生时体重，平均克（范围） 新生儿 COVID-19 测试，n (%) < 分娩后 12 小时（阳性） 分娩后 12-48 小时（阳性） 头 24 小时内皮肤接触，n (%) 母乳喂养产后即刻，n (%) 动脉 pH 值，平均值（范围） 5 分钟 Apgar 评分，n (%) <5

• 5 ICU收治，n (%)

分娩后 14 天评估，N

症状学，n (%) 显示 COVID-19 症状 无症状 COVID-19 症状 轻度症状（出生时报告的症状） 咳嗽 发烧 呼吸困难 新的嗅觉或味觉障碍 疲劳/不适 意识改变 头痛 恶心/呕吐 腹泻 轻度-中度肺炎 重度肺炎 感染性休克/孕产妇死亡率

其余变量在附录5中定义统计对于统计分析，将使用SAS v9.4软件。 为每个登记的患者请求和收集的变量组集将是相同的。 将总结所包括人群的人口统计学和临床​​特征。 根据分布，平均值、标准差、最小值和最大值或中值和四分位数间隔将用于连续变量。 将为离散变量报告相应的绝对和相对频率。

将使用 Pearson 卡方检验或 Fisher 精确检验和 Mann-Whitney U 检验（在验证不存在Kolmogorov-Smirnov 检验的正常数据）。 请参阅数据质量计划和样本量部分。 P <0.05 建立了统计显着性。

子研究 2：关于 COVID-19 孕妇母婴发病率的前瞻性观察研究 Objective/s

1. 确定与更多孕产妇和新生儿发病率相关的变量。
2. 表征妊娠期间 SARS-CoV-2 感染的临床过程（例如，母亲症状的严重程度、发病时胎龄的分布、入住 ICU、机械通气、死亡）。

3. 确定其他风险因素和风险调节因素（例如，有症状的感染、SARS-CoV-2 羊水阳性、合并感染）。

   设计描述性观察研究招募：2020 年 3 月 1 日至 2021 年 3 月 1 日。 附录 1 中收集的西班牙语站点。

   患者 符合随访条件或目标人群的患者将是在怀孕期间任何时候怀疑或需要排除 SARS-CoV-2 感染且 PCR 检测 SARS-CoV-2 呈阳性的任何孕妇.

   鼻咽和/或口咽拭子样本的 PCR 检测结果被认为是暴露/未暴​​露的同义词，将病例定义为任何结果为阳性的孕妇，无论其症状如何。 根据 WHO 对成人的分类，将具有 COVID19 临床表现的病例分为：轻度症状、轻中度肺炎、重度肺炎和感染性休克 (16)。

   推荐用于诊断的样本是来自上呼吸道的样本：鼻咽和/或口咽拭子。

   主要变量

   年龄 胎膜早破 (PRM) 种族 早产 PRM 怀孕开始时的体重 新生儿重症监护室入院 BMI：体重指数 新生儿重症监护病房入院天数 单胎或多胎妊娠 APGAR 5 IVF 有卵子捐赠和 IVF 无卵子捐赠 动脉 pH 医学合并症 产后出血 血型和 Rh 胎盘早剥 孕产妇死亡率 严重先兆子痫 入住 ICU HELLP 胎儿宫内死亡率 肺栓塞 COVID 19 诊断日期 子宫内膜炎 分娩 < 37 周 乳腺炎 分娩类型

   COVID-19 症状 轻度症状（出生时报告的症状） 咳嗽 发烧 呼吸困难 新的嗅觉或味觉障碍 疲劳/不适 意识改变 头痛 恶心/呕吐 腹泻 轻度-中度肺炎 重度肺炎 感染性休克/孕产妇死亡

   其余变量在附录5中定义统计对于统计分析，将使用SAS v9.4软件。 为每个登记的患者请求和收集的变量组集将是相同的。 将总结所包括人群的人口统计学和临床​​特征。 根据分布，平均值、标准差、最小值和最大值或中值和四分位数间隔将用于连续变量。 将为离散变量报告相应的绝对和相对频率。

   将使用 Pearson 卡方检验或 Fisher 精确检验和 Mann-Whitney U 检验（在验证不存在Kolmogorov-Smirnov 检验的正常数据）。 请参阅数据质量计划和样本量部分。 P <0.05 建立了统计显着性。 所有统计分析均使用 SAS 9.4 软件进行。

   子研究 3. 产科病理队列研究。 目的 本研究的目的是测试患有 COVID-19 的孕妇是否比未感染的孕妇有更多的产科发病率。

   • 确定与更多孕产妇和新生儿发病率相关的变量。
   • 量化不良妊娠结局（例如流产、死产、生长受限）和新生儿结局（例如 NICU、早产、死亡、出生缺陷）的风险。

   设计纵向队列案例研究，以量化西班牙所有医院的产科和围产期死亡率，并采用普遍的、连续的基于 PCR 的筛查计划。

   招聘时间：2020年3月1日至2021年3月1日。 附录 1 中收集的西班牙语站点。

   患者 病例资格标准包括经实验室确认感染 COVID-19 的个体，无论其临床体征和症状或另一项血清学检测的结果如何。 来自母体鼻咽拭子的阳性 RNA PCR 检测。

   对照组的选择将收集在同一数据库中，考虑到在分娩时或不到 3 天前通过 PCR 筛查诊断出 COVID-19 分娩阴性的患者。

   在该站点接受治疗并且发生在同一天、病例前后的分娩（每例最多 3 次）包括在对照组中。 如果案件是当天的最后一次交付，则可以招募第二天的第一批。 如果案件是当天的第一个，则可以招募前一天的最后一个。

   收集的数据将在他们加入注册表时输入。 分娩监测：结果包括围产期和新生儿事件，这些事件是在分娩时和分娩后几天收集的。 这些围产期事件包括胎龄、分娩类型、产前存在或分娩前胎膜早破，以及任何医疗并发症（血栓栓塞事件、入住 ICU、孕产妇死亡）和产科并发症（出血事件和高血压疾病），而新生儿事件包括 5 分钟 Apgar 评分、脐动脉的 pH 值和可能的并发症，例如入住 NICU 和随访期间的新生儿死亡或宫内胎儿死亡。 产科病理学的定义遵循 ACOG 和 RCOG 的国际标准 (18-21)。

   分娩后随访：当地调查员通过电话对患者进行随访，并从患者出院到 6 周后查阅病史，以发现与 COVID 19 相关的晚期产后并发症。 对于新生儿，调查新生儿科通过电话和咨询患者的病史进行为期 14 天的随访，以检测 COVID 19 症状。 在此期间记录在母亲身上的并发症（乳腺炎、子宫内膜炎、肺栓塞）以及新生儿死亡或因 COVID 导致的新生儿再入院被认为是感兴趣的结果，并与上述结果一起分析。

   主要变量 母体特征

   产妇年龄（岁：平均值/范围） 年龄范围 18-24 25-34 34-49 种族 欧洲白人 拉丁裔美国人 黑人 非西班牙裔 亚裔 非西班牙裔阿拉伯人 未生育 吸烟 ICU 入住 COVID 19 诊断日期 分娩 <37 周

   产妇合并症 肥胖 (BMI> 30 kg/m2)

   心血管合并症 慢性心脏病 孕前 HT 肺部合并症 慢性肺病（非哮喘） 哮喘 血液合并症 慢性血液病 血栓形成 抗磷脂综合征

   COVID-19 症状 轻度症状（出生时报告的症状） 咳嗽 发烧 呼吸困难 新的嗅觉或味觉障碍 疲劳/不适 意识改变 头痛 恶心/呕吐 腹泻 轻度-中度肺炎 重度肺炎 感染性休克/孕产妇死亡

   分娩类型 胎膜早破 早产 PRM NICU 入院 NICU 入院天数 产后出血 胎盘早剥 严重先兆子痫 HELLP 肺栓塞

   其余变量在附录 5 统计中描述 对于描述性分析，分类变量表示为绝对频率和相对频率；而定量的表示为平均值和范围（最小值 - 最大值）。 使用 Pearson 卡方检验或 Fisher 精确检验和 Mann-Whitney U 检验（在检查没有正常数据后）对患者特征与 COVID-19 感染收集的结果之间可能存在的关联进行分析使用 Kolmogorov-Smirnov 检验）。 请参阅数据质量计划和样本量部分。 P <0.05 建立了统计显着性。 所有统计分析均使用 SAS 9.4 软件进行。

   对于每个响应变量（结果），已执行多元逻辑回归模型，并使用向后条件逐步方法进行改进。

   响应变量是上一节中描述的变量。 每个模型的解释变量子集都不同，并在文本中指定。

   它只会对优势比 (OR)、其 95% CI 和“COVID”因素的重要性感兴趣。 其余解释变量的信息无关紧要，因为它们仅充当调整变量。

   子研究 4.流行病学流行病学研究目的确定西班牙孕妇中 SARS_COV2 感染的流行率设计横断面研究。 nQuery Advisor Release 7.0 软件用于根据可用数据计算样本量。 由于我们没有关于 COVID-19 流行率的数据，我们将分娩期间无症状女性的预期百分比设定为 50%（样本量最大化的情况）。 我们确定了 COVID-19 分娩流行率研究的样本量，预期流行率为 50%，置信水平为 95%，准确度为 5%，样本量为 1056 名孕妇。

   根据 2018 年 INE 数据（附录 3）(15)，样本中孕妇的选择将遵循西班牙社区和医院的分娩率分布。 随后，将在每个站点执行一个简单的随机选择程序，创建一个包含在样本中的女性的数字列表（附录 1）。 孕妇将根据预产期分配一个从 1 开始的连续编号。 随后，当识别她们的数字在先前通过随机程序创建的表格中时，将选择将成为样本一部分的孕妇。

   招聘时间：2020年3月1日至2021年3月1日。 附录 1 中收集的西班牙网站 患者 在西班牙产科病房分娩的孕妇进行了 COVID-19 诊断测试。

   纳入标准：

   • 24 周或更长时间的单胎或多胎妊娠在分娩前没有 COVID-19 实验室检测呈阳性。
   • 在西班牙的公立或私立妇产医院分娩，并在分娩前 72 小时内或分娩后 24 小时内使用 PCR 试剂盒进行 COVID-19 诊断测试。
   • 合并症的存在不是排除标准（哮喘、糖尿病、高血压-先兆子痫、内分泌失调、皮肤病理学或其他产科或内外科病理）。
   • 孕妇以知情同意的方式同意参加研究，进行小组研究。

   对鼻咽和/或口咽拭子样本进行 PCR 检测的结果被认为是暴露/未暴​​露的同义词，将病例定义为任何结果呈阳性的孕妇，无论其症状如何。 根据 WHO 对成人的分类，将具有 COVID-19 临床表现的病例分为：轻度症状、轻中度肺炎、重度肺炎和感染性休克 (16)。

   推荐用于诊断的样本是来自上呼吸道的样本：鼻咽和/或口咽拭子。

   在没有症状的情况下，健康患者被认为具有阴性 PCR。 不能包括 IgM 或 IgG 血清学阳性的患者。 如果 PCR 为阴性，血清学检查的缺失并不妨碍将患者归类为健康。

   主要变量

   分娩年龄 < 37 周 种族分娩类型 妊娠开始时的体重 胎膜早破 体重指数 (BMI) 早产 PRM 血型 NICU 入院 单次或多次 NICU 入院天数 IVF 产后出血 肥胖 BMI> 30 胎盘早剥 血管合并症 严重先兆子痫 肺合并症 HELLP 孕产妇死亡率 肺栓塞 ICU 入院 COVID 19 诊断日期

   其余变量在附录5中描述统计对于统计分析，将使用SAS v9.4软件。 为每个登记的患者请求和收集的变量组集将是相同的。 将总结所包括人群的人口统计学和临床​​特征。 根据分布，平均值、标准差、最小值和最大值或中值和四分位数间隔将用于连续变量。 将为离散变量报告相应的绝对和相对频率。

   使用 Pearson 卡方检验或 Fisher 精确检验和 Mann-Whitney U 检验（在使用 Kolmogorov-Smirnov 检查是否存在正常数据后），患者的特征与 COVID-19 感染收集的结果之间可能存在关联测试）。 当 p 值小于 0.05 时，将考虑具有统计学意义的关联。 对于那些识别出统计学显着差异的分类变量，使用单变量逻辑回归模型估计相应的优势比 (OR) 和 95% 置信区间 (95% CI)。

   将执行单变量和多变量逻辑回归，确定奇数比及其 95% 置信区间。

   不良反应的管理和报告 由于这是一项没有研究药物的流行病学研究，因此将遵循部长令 SAS/3470/2009 和皇家法令 577/2013 中关于报告已批准药物不良反应的药物警戒规定。 研究者在研究过程中发现可能发生的不良反应，应尽快通过机构提供的任何渠道（通过黄卡系统或通过在线SINAEM 网站）。 还建议研究者（或报告医生）向所涉及药物的上市许可持有人报告所有不良反应。 此外，必须报告药物上市许可以外的使用条件（例如：标签外使用、过量、误用、滥用和用药错误）或职业暴露，以及疑似药物相互作用、怀孕、期间暴露的情况母乳喂养缺乏疗效。

   伦理方面 本研究将在尊重人的基本权利和影响人类生物医学研究的伦理原则的条件下进行，遵循赫尔辛基宣言及其后续修订中包含的国际建议。 同样，将根据第 14/2007 号生物医学研究法遵循国家建议。

   在本研究完成期间，研究者将严格遵守本方案的规定，完整填写病例报告表。

   知情同意 根据良好临床实践的标准，受试者将被正式告知有关他们参与研究的所有这些细节，并且将自由地以书面或口头形式表示同意，并将这一事实记录在他们的病历中。

   对于从在每个中心分娩并患有 COVID-19 的孕妇中随机选择的病例和对照，最好征求书面或口头同意。 患者可以电子方式签署同意书（见附录 7）。

   人体受试者的安全措施和保密保护：孕妇和新生儿如上所述参与登记。 在本研究中没有收集生物样本用于具体分析。

   登记处收集的实验室测试将是每个站点根据其协议进行的测试。 这项研究不会进行额外的实验室测试，也不会处理生物测试。 通过妊娠期 SARS-CoV-2 国家登记处收集的数据不包含个人身份信息。

   其中包含的主体数据将根据 12 月 5 日关于保护个人数据和保障数字权利的第 3/2018 号组织法进行处理。

   使用注册表中包含的数据

   在任何科学研究项目中使用此注册表中包含的数据以前需要：

   • 研究地点当地临床研究伦理委员会 (CREC) 的批准。
   • 科学委员会的批准，该机构将成立以向数据库提供科学输出。
   • 签署数据保护法合同。 将为注册表以及为每个研究项目提供患者的不同站点的作者顺序建立引用政策。