Registro spagnolo delle donne incinte con COVID-19 (OBS COVID)

Razionale Ad oggi, pochi studi hanno descritto l'impatto del virus SARS-CoV-2 sulla gravidanza, in particolare l'infezione che si verifica durante il terzo trimestre di gravidanza. L'impatto del virus durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza rimane sconosciuto e deve essere determinato con urgenza. Tutte le attuali raccomandazioni si basano su meno di 50 casi pubblicati in letteratura, con speculazioni su diversi aspetti della gestione. Per identificare gli effetti moderati (come la trasmissione verticale, la morte fetale, la morte materna o neonatale), sono necessarie dimensioni del campione più ampie rispetto a quelle attualmente disponibili per consentire stime di rischio accurate. Il registro nazionale per il COVID-19 in gravidanza qui descritto è uno strumento per condividere e centralizzare in modo strutturato i dati relativi alle esposizioni a SARS-CoV-2 durante la gravidanza. Dovrebbe accelerare il processo di ottenimento prospettico di un ampio insieme di dati imparziali e raccoglierà informazioni a livello nazionale.

Ipotesi e obiettivi dello studio Ipotesi La malattia COVID 19 colpisce la gravidanza e ha un'influenza sulla morbilità e mortalità materna e perinatale Obiettivi Questo studio si concentra sulla creazione di un registro delle donne in gravidanza con infezione da COVID-19, che aiuterà a stabilire e monitorare l'insieme di misure per migliorare la loro cura.

Obiettivo primario Raccogliere e analizzare i casi di COVID-19 nelle donne in gravidanza e dopo il parto presso i centri sanitari associati.

Obiettivi secondari

1. Stabilire l'incidenza delle infezioni da COVID-19 diagnosticate nelle donne in gravidanza nella popolazione spagnola.
2. Determinare le variabili associate a maggiore morbilità materna e neonatale.
3. Determinare se c'è trasmissione verticale.
4. Valutare il rischio di infezione da SARS-CoV-2 durante la gravidanza.
5. Caratterizzare il decorso clinico dell'infezione da SARS-CoV-2 durante la gravidanza (ad esempio, gravità dei sintomi materni, distribuzione dell'età gestazionale all'esordio, ricovero in terapia intensiva, ventilazione meccanica, decesso).
6. Quantificare il rischio di esiti avversi della gravidanza (ad esempio, aborto spontaneo, nati morti, restrizione della crescita) ed esiti neonatali (ad esempio, terapia intensiva neonatale, prematurità, morte, difetti alla nascita).
7. Identificare ulteriori fattori di rischio e modificatori di rischio (ad esempio, infezione sintomatica, liquido amniotico positivo per SARS-CoV-2, co-infezioni).
8. Sviluppare uno strumento di raccolta dati reattivo attraverso una rete di strutture sanitarie per garantire una rapida valutazione dei rischi associati ai futuri agenti patogeni emergenti e per aiutare a sviluppare linee guida su questa malattia.
9. Rafforzare lo sviluppo di capacità nello scambio di dati contro i patogeni emergenti. Il set di dati raccolto consentirà una caratterizzazione completa dei rischi associati all'infezione da SARS-CoV-2 in gravidanza. In futuro, la struttura sviluppata consentirà una rapida valutazione dei rischi legati ai futuri patogeni emergenti.

Disegno dello studio Studio prospettico osservazionale del registro di donne in gravidanza con sospetta infezione da SARS-CoV-2 in qualsiasi momento durante la gravidanza con risultati positivi ai test per SARS-CoV-2.

Verrà sviluppato un database specifico, che includerà le caratteristiche di base delle gestanti, gli aspetti relativi al decorso della gravidanza e del parto e del neonato. La trasmissione verticale sarà analizzata solo mediante tampone nasofaringeo del neonato prima del contatto con la madre. Questo registro fissa un termine di osservazione fino a 14 giorni dopo la nascita per il neonato e 6 settimane dopo il parto per la madre. Il registro sarà ospitato su un server https sicuro, questo server sarà fisicamente situato presso OBS Covid Spain della società ReserArch che ha un contratto con la Puerta de Hierro-Majadahonda University Hospital Research Foundation.

Il periodo di reclutamento sarà compreso tra il 1 marzo 2020 e il 1 marzo 2021. Successivamente, verranno effettuate diverse sotto-analisi con i dati estratti nel registro e verranno affrontati gli obiettivi secondari.

Definizioni Definizione di caso e paziente sano per lo studio Il risultato del test PCR su un campione di tampone nasofaringeo e/o orofaringeo è stato considerato sinonimo di esposizione/mancata esposizione, definendo un caso qualsiasi donna incinta con esito positivo, indipendentemente dal i sintomi. I casi con presentazione clinica di COVID-19 sono stati classificati secondo la divisione dell'OMS per gli adulti in: sintomi lievi, polmonite lieve-moderata, polmonite grave e shock settico (16).

I campioni consigliati per la diagnosi sono quelli prelevati dalle prime vie respiratorie: tampone nasofaringeo e/o orofaringeo.

Si considera che un paziente sano abbia una PCR negativa in assenza di sintomi. I pazienti con sierologia IgM o IgG positiva non possono essere inclusi. L'assenza di sierologia non impedisce di classificare il paziente come sano se la PCR è negativa.

Definizioni di paziente sintomatico e asintomatico

• Paziente con sintomi acuti: PCR positiva. Manifesta uno qualsiasi dei sintomi compatibili con COVID-19 al momento dello studio o dell'analisi o durante il ricovero. Questi sintomi possono variare in base a nuove scoperte.
• Paziente sintomatica: Pazienti con sintomi prima di 14 giorni dal parto, anche se non hanno più sintomi al momento del parto.
• Paziente asintomatico: PCR positiva. Nessun sintomo compatibile con COVID-19 è stato osservato al momento dello studio o dell'analisi.
• Paziente ex sintomatico o guarito: PCR positiva o negativa. La paziente era sintomatica (PCR+) più di 14 giorni prima del parto e non presenta più nessuno dei sintomi compatibili con COVID-19 al momento dello studio o dell'analisi. Il paziente può essere IgM positivo o negativo, ma deve essere IgG+ se la sierologia è disponibile
• Paziente sintomatico con sequele: PCR positiva o negativa. Il paziente era sintomatico (PCR+) e presenta una qualsiasi delle sequele riconosciute dopo COVID-19 al momento dell'analisi dei dati. Queste sequele possono variare in base a nuove scoperte.

Dimensione complessiva del campione Attualmente, la percentuale di pazienti in gravidanza a cui viene diagnosticato il COVID-19 non è nota, essendo questo uno degli obiettivi dello studio. Il registro comprende 100 siti che nel 2019 hanno curato un totale di 172.000 parti (Appendici 1 e 3).

Fonti dei dati e piano di lavoro Fonti di riferimento del paziente Se il medico curante ritiene opportuno informare il paziente dell'esistenza e dello scopo di questo registro, può farlo. In questo momento, verrà richiesto il consenso affinché le informazioni derivate dal monitoraggio regolare di questi pazienti siano incorporate nel registro dei dati e che tali informazioni possano essere analizzate e divulgate a fini scientifici in conformità con le disposizioni sulla riservatezza della legislazione vigente.

Raccolta dei dati I dati personali relativi alla salute crittografati vengono raccolti in modo prospettico utilizzando il database OBS Covid Spain della società ReserArch.

La raccolta dei dati su ciascuna gestante è pianificata dalla diagnosi di un caso in gravidanza fino a 6 settimane dopo il parto e fino a 14 giorni post parto nel caso del neonato, sulla base di un manuale predisposto per la raccolta dei dati e per l'investigatore.

Gli ospedali arruolano le loro pazienti in gravidanza su base continuativa e le informazioni vengono raccolte e archiviate in modo anonimo in due fasi separate: la prima fase, durante il periodo di inclusione che si verifica al momento del test SARS-CoV-2 nella donna incinta; la seconda fase, durante le 2 settimane dopo la nascita.

Per i siti con coorti esistenti che utilizzano metodi conformi ai metodi di raccolta dei dati del registro (ovvero, inclusione sistematica di donne sottoposte a screening per SARS-CoV-2 indipendentemente dai risultati dei test, follow-up prospettico e informazioni richieste come mostrato nella tabella delle variabili dell'appendice 5 ), i dati raccolti verranno inseriti al momento dell'iscrizione all'anagrafe.

Monitoraggio del parto: gli esiti comprendono gli eventi perinatali e neonatali, raccolti al momento del parto e nei giorni immediatamente successivi. Tali eventi perinatali includevano l'età gestazionale, il tipo di parto, la presenza di preparto o rottura prematura delle membrane prima del parto, nonché eventuali complicanze mediche (eventi tromboembolici, ricovero in terapia intensiva, morte materna) e ostetriche (eventi emorragici e disturbi ipertensivi), mentre gli eventi neonatali includevano il punteggio di Apgar a 5 minuti, il pH dell'arteria ombelicale e possibili complicanze come il ricovero in terapia intensiva neonatale e morte neonatale nel periodo di follow-up o morte fetale intrauterina. Le definizioni di patologia ostetrica seguono i criteri internazionali dell'ACOG e dell'RCOG (18-21).

Follow-up dopo il parto: il follow-up della paziente viene effettuato telefonicamente dall'investigatore locale e viene consultata la storia medica dal momento in cui la paziente viene dimessa fino a 6 settimane dopo al fine di rilevare complicanze postpartum tardive legate a COVID 19. Nel caso del neonato, il follow-up è di 14 giorni da parte del reparto di neonatologia indagatore per telefono e consultazione dell'anamnesi del paziente per rilevare i sintomi dei sintomi di COVID 19. Le complicanze registrate nella madre durante questo periodo (mastite, endometrite, embolia polmonare) così come la morte neonatale o la riammissione del neonato per COVID 19 sono stati considerati esiti di interesse e analizzati insieme a quelli precedentemente descritti.

Piano di garanzia della qualità dei dati Sono state implementate diverse strategie per ridurre gli errori nei dati, tra cui un numero limitato di domande aperte, un intervallo predefinito di valori ove applicabile, un modulo di case report di facile utilizzo che utilizza la logica di ramificazione per ridurre i campi da completare, una persona per sito addetta alla raccolta dei dati, alla correzione delle incongruenze sistematiche e alla verifica degli outlier. Le diverse forme che verranno utilizzate per raccogliere i dati in modo sistematico sono mostrate nell'appendice 1.

Test di eterogeneità Popolazioni provenienti da background genetici, socio-culturali e socio-economici diversi possono avere caratteristiche molto diverse. Inoltre, potrebbero esserci alcune disparità tra i siti per quanto riguarda la qualità e la quantità di elementi di dati che ogni sito può misurare. Ciò è previsto per quanto riguarda una raccolta di dati che consente a qualsiasi sito di contribuire. Di conseguenza, l'eterogeneità nelle stime degli effetti può essere dovuta a differenze cliniche tra le donne in gravidanza e/o differenze a livello di sito in termini di esposizione e determinazione dell'esito (distorsione di segnalazione o di valutazione). Valuteremo formalmente l'eterogeneità tenendo conto delle variazioni di esposizione, covariate e risultati significativi e utilizzeremo metodi di meta-analisi (statistiche Q o I2, meta-regressione e analisi di sottogruppi) per svelare l'eterogeneità a livello centrale e individuale. In breve, incorporeremo termini di interazione a livello individuale nell'analisi a uno stadio e intercettazioni casuali per tenere conto dei fattori di livello centrale non misurati nei modelli di regressione sopra menzionati.

ESTRAZIONE DEI DATI DAL REGISTRO: SOTTOSTUDI Sulla base del registro preparato, verrà effettuata l'estrazione dei dati per realizzare quattro sottostudi che affrontano gli obiettivi secondari.

Sottostudio 1: studio osservazionale prospettico sul parto e trasmissione verticale al neonato.

Obiettivo/i

1. Determinare le variabili associate a maggiore morbilità materna e neonatale.
2. Determinare se c'è trasmissione verticale.
3. Valutare il rischio di infezione da SARS-CoV-2 durante la gravidanza.
4. Caratterizzare il decorso clinico dell'infezione da SARS-CoV-2 durante il parto
5. Identificare ulteriori fattori di rischio e modificatori di rischio (ad esempio, infezione sintomatica, liquido amniotico positivo per SARS-CoV-2, co-infezioni).

Progettazione Studio osservazionale prospettico in 100 siti spagnoli Reclutamento: dal 1 marzo 2020 al 1 marzo 2021. Siti spagnoli raccolti nell'Appendice 1.

Pazienti I pazienti eleggibili per il follow-up o la popolazione target saranno tutte le donne in gravidanza sospettate o di cui è necessario escludere l'infezione da SARS-CoV-2 in qualsiasi momento durante la gravidanza con risultati positivi al test per SARS-CoV-2 mediante PCR .

Il risultato del test PCR su un campione di tampone nasofaringeo e/o orofaringeo è stato considerato sinonimo di esposizione/mancata esposizione, definendo un caso qualsiasi donna incinta con esito positivo, indipendentemente dai sintomi. I casi con presentazione clinica di COVID19 sono stati classificati secondo la divisione dell'OMS per gli adulti in: sintomi lievi, polmonite lieve-moderata, polmonite grave e shock settico (16).

I campioni consigliati per la diagnosi sono quelli prelevati dalle prime vie respiratorie: tampone nasofaringeo e/o orofaringeo.

Variabili primarie Caratteristiche materne Età, anni medi (intervallo) Gruppi di età, n (%) <20 20-34

• 35 Tempo tra la diagnosi di COVID-19 e il parto, giorni medi (intervallo) Sintomatologia, n (%) Mostra sintomi di COVID-19 Asintomatico

Caratteristiche del parto Età gestazionale, settimane medie (intervallo) Parti pretermine (<37 settimane), n (%) Inizio del parto, n (%) Cesareo elettivo indotto spontaneo Tipo di parto, n (%) Normale Cesareo strumentale Peso alla nascita, medio grammi (intervallo) Test neonatali per COVID-19, n (%) <12 ore dal parto (positivi) 12-48 ore dal parto (positivi) Pelle a pelle entro le prime 24 ore, n (%) Allattamento a immediato postpartum, n (%) pH arterioso, valore medio (intervallo) Punteggio Apgar a 5 minuti, n (%) <5

• 5 Ricovero in terapia intensiva, n (%)

Valutazione 14 giorni dopo la consegna, N

Sintomatologia, n (%) Mostra sintomi COVID-19 Sintomi COVID-19 asintomatici Sintomi lievi (sintomi riportati alla nascita) Tosse Febbre Dispnea Nuovo disturbo olfattivo o del gusto Affaticamento/malessere Coscienza alterata Mal di testa Nausea/vomito Diarrea Polmonite lieve-moderata Polmonite grave Shock settico /mortalità materna

Il resto delle variabili sono definite nell'appendice 5 Statistiche Per l'analisi statistica, verrà utilizzato il software SAS v9.4. L'insieme dei gruppi di variabili richiesti e raccolti per ogni paziente arruolato sarà lo stesso. Verranno riassunte le caratteristiche demografiche e cliniche della popolazione inclusa. Media, deviazione standard, minimo e massimo o mediana e intervalli interquartili saranno utilizzati per variabili continue, secondo la distribuzione. La corrispondente frequenza assoluta e relativa sarà riportata per le variabili discrete.

Un'analisi della possibile associazione tra le caratteristiche dei pazienti e gli esiti raccolti con l'infezione da COVID-19 sarà effettuata utilizzando il test Chi-quadro di Pearson o il test esatto di Fisher e il test U di Mann-Whitney (previa verifica dell'assenza di dati normali dal test di Kolmogorov-Smirnov). Vedere la sezione sul piano di qualità dei dati e sulla dimensione del campione. La significatività statistica è stata stabilita con P <0,05.

Sottostudio 2: Studio osservazionale prospettico sulla morbilità materna e neonatale in donne in gravidanza con COVID-19 Obiettivo/i

1. Determinare le variabili associate a maggiore morbilità materna e neonatale.
2. Caratterizzare il decorso clinico dell'infezione da SARS-CoV-2 durante la gravidanza (ad esempio, gravità dei sintomi materni, distribuzione dell'età gestazionale all'esordio, ricovero in terapia intensiva, ventilazione meccanica, decesso).

3. Identificare ulteriori fattori di rischio e modificatori di rischio (ad esempio, infezione sintomatica, liquido amniotico positivo per SARS-CoV-2, co-infezioni).

   Design Descriptive Observational Study Reclutamento: dal 1 marzo 2020 al 1 marzo 2021. Siti spagnoli raccolti nell'Appendice 1.

   Pazienti I pazienti eleggibili per il follow-up o la popolazione target saranno tutte le donne in gravidanza sospettate o di cui è necessario escludere l'infezione da SARS-CoV-2 in qualsiasi momento durante la gravidanza con risultati positivi al test per SARS-CoV-2 mediante PCR .

   Il risultato del test PCR su un campione di tampone nasofaringeo e/o orofaringeo è stato considerato sinonimo di esposizione/mancata esposizione, definendo un caso qualsiasi donna incinta con esito positivo, indipendentemente dai sintomi. I casi con presentazione clinica di COVID19 sono stati classificati secondo la divisione dell'OMS per gli adulti in: sintomi lievi, polmonite lieve-moderata, polmonite grave e shock settico (16).

   I campioni consigliati per la diagnosi sono quelli prelevati dalle prime vie respiratorie: tampone nasofaringeo e/o orofaringeo.

   Variabili primarie

   Età Rottura prematura delle membrane (PRM) Razza PRM pretermine Peso all'inizio della gravidanza Ammissione in UTIN BMI: indice di massa corporea giorni di ricovero in UTIN Gestazione singola o multipla APGAR 5 FIVET con ovodonazione e FIVET senza ovodonazione pH arterioso Comorbidità medica Emorragia postpartum Gruppo sanguigno e Rh Abruptio placentae Mortalità materna Preeclampsia grave Ricovero in terapia intensiva HELLP Mortalità fetale intrauterina Embolia polmonare Data diagnosi COVID 19 Endometrite Parto < 37 settimane Mastite Parto Tipo

   Sintomi COVID-19 Sintomi lievi (sintomi riportati alla nascita) Tosse Febbre Dispnea Nuovo disturbo dell'olfatto o del gusto Affaticamento/malessere Coscienza alterata Mal di testa Nausea/vomito Diarrea Polmonite lieve-moderata Polmonite grave Shock settico/mortalità materna

   Il resto delle variabili sono definite nell'appendice 5 Statistiche Per l'analisi statistica, verrà utilizzato il software SAS v9.4. L'insieme dei gruppi di variabili richiesti e raccolti per ogni paziente arruolato sarà lo stesso. Verranno riassunte le caratteristiche demografiche e cliniche della popolazione inclusa. Media, deviazione standard, minimo e massimo o mediana e intervalli interquartili saranno utilizzati per variabili continue, secondo la distribuzione. La corrispondente frequenza assoluta e relativa sarà riportata per le variabili discrete.

   Un'analisi della possibile associazione tra le caratteristiche dei pazienti e gli esiti raccolti con l'infezione da COVID-19 sarà effettuata utilizzando il test Chi-quadro di Pearson o il test esatto di Fisher e il test U di Mann-Whitney (previa verifica dell'assenza di dati normali dal test di Kolmogorov-Smirnov). Vedere la sezione sul piano di qualità dei dati e sulla dimensione del campione. La significatività statistica è stata stabilita con P <0,05. Tutte le analisi statistiche sono state effettuate con il software SAS 9.4.

   Sottostudio 3. Studio di coorte sulla patologia ostetrica. Obiettivo/i Lo scopo di questo studio era verificare se le pazienti in gravidanza con COVID-19 avessero più morbilità ostetrica rispetto a quelle non infette.

   • Determinare le variabili associate a maggiore morbilità materna e neonatale.
   • Quantificare il rischio di esiti avversi della gravidanza (ad esempio, aborto spontaneo, nati morti, restrizione della crescita) ed esiti neonatali (ad esempio, terapia intensiva neonatale, prematurità, morte, difetti alla nascita).

   Progettare un caso di studio di coorte longitudinale per quantificare la morbi-mortalità ostetrica e perinatale in tutti gli ospedali in Spagna con un programma di screening basato su PCR universale e consecutivo.

   Reclutamento: dal 1 marzo 2020 al 1 marzo 2021. Siti spagnoli raccolti nell'Appendice 1.

   Pazienti I criteri di ammissibilità del caso includevano individui con conferma di laboratorio dell'infezione da COVID-19, indipendentemente dai segni e sintomi clinici o dal risultato di un altro test sierologico. Test RNA PCR positivo da tamponi rinofaringei materni.

   La selezione del gruppo di controllo sarà raccolta nello stesso database, considerando i pazienti con parto COVID-19 negativo diagnosticato mediante screening PCR al momento del parto o meno di 3 giorni prima.

   Il oi parti che sono stati trattati in questa sede e che sono avvenuti nella stessa giornata, prima e dopo il caso (massimo 3 per caso), sono inclusi nel gruppo di controllo. Se il caso fosse l'ultima consegna della giornata, potrebbero essere reclutate le prime del giorno successivo. Se il caso fosse il primo di quel giorno, potrebbe essere reclutato l'ultimo del giorno precedente.

   I dati raccolti verranno inseriti al momento dell'iscrizione all'anagrafe. Monitoraggio del parto: gli esiti comprendono gli eventi perinatali e neonatali, raccolti al momento del parto e nei giorni immediatamente successivi. Tali eventi perinatali includevano l'età gestazionale, il tipo di parto, la presenza di preparto o rottura prematura delle membrane prima del parto, nonché eventuali complicanze mediche (eventi tromboembolici, ricovero in terapia intensiva, morte materna) e ostetriche (eventi emorragici e disturbi ipertensivi), mentre gli eventi neonatali includevano il punteggio di Apgar a 5 minuti, il pH dell'arteria ombelicale e possibili complicanze come il ricovero in terapia intensiva neonatale e morte neonatale nel periodo di follow-up o morte fetale intrauterina. Le definizioni di patologia ostetrica seguono i criteri internazionali dell'ACOG e dell'RCOG (18-21).

   Follow-up dopo il parto: il follow-up della paziente viene effettuato telefonicamente dall'investigatore locale e viene consultata la storia medica dal momento in cui la paziente viene dimessa fino a 6 settimane dopo al fine di rilevare complicanze postpartum tardive legate a COVID 19. Nel caso del neonato, il follow-up è di 14 giorni da parte del reparto di neonatologia indagatore per telefono e consultazione dell'anamnesi del paziente per rilevare i sintomi dei sintomi di COVID 19. Le complicanze registrate nella madre durante questo periodo (mastiti, endometriti, embolie polmonari) così come la morte neonatale o la riammissione del neonato per COVID sono stati considerati esiti di interesse e analizzati insieme a quelli sopra descritti.

   Variabili primarie Caratteristiche materne

   Età materna (anni: media/intervallo) Fascia d'età 18-24 25-34 34-49 Etnia Bianchi Europei Latinoamericani Neri non ispanici Asiatici non ispanici Arabi Nullipare Fumatrice Ricovero in terapia intensiva Data di diagnosi del COVID 19 Parto <37 settimane

   Comorbidità materne Obesità (BMI> 30 kg/m2)

   Comorbidità cardiovascolari Cardiopatie croniche Pre-gravidanza HT Comorbidità polmonari Malattie polmonari croniche (non asma) Asma Comorbidità ematologiche Malattie ematiche croniche Trombofilia Sindrome da antifosfolipidi

   Sintomi COVID-19 Sintomi lievi (sintomi riportati alla nascita) Tosse Febbre Dispnea Nuovo disturbo dell'olfatto o del gusto Affaticamento/malessere Coscienza alterata Mal di testa Nausea/vomito Diarrea Polmonite lieve-moderata Polmonite grave Shock settico/mortalità materna

   Tipo di parto Rottura prematura delle membrane PRM pretermine Ricovero in terapia intensiva neonatale Giorni di ricovero in terapia intensiva neonatale Emorragia postpartum Abruptio placentae Preeclampsia grave HELLP Embolia polmonare

   Il resto delle variabili è descritto nell'appendice 5 Statistiche Per l'analisi descrittiva, le variabili categoriali sono state espresse come frequenze assolute e relative; mentre quelli quantitativi sono stati espressi come media e range (valori minimo-massimo). L'analisi della possibile associazione sia delle caratteristiche dei pazienti che degli esiti raccolti con l'infezione da COVID-19 viene effettuata utilizzando il test Chi-quadro di Pearson o test esatto di Fisher e il test U di Mann-Whitney (dopo aver verificato l'assenza di dati normali utilizzando il test di Kolmogorov-Smirnov). Consulta le sezioni del Piano per la qualità dei dati e la dimensione del campione. La significatività statistica è stata stabilita con P <0,05. Tutte le analisi statistiche sono state effettuate con il software SAS 9.4.

   Per ogni variabile di risposta (outcome) è stato realizzato un modello di regressione logistica multipla, affinato con il metodo stepwise all'indietro condizionale.

   Le variabili di risposta sono quelle descritte nella sezione precedente. Il sottoinsieme delle variabili esplicative è diverso per ciascun modello ed è specificato nel testo.

   Interesserà solo l'Odds Ratio (OR), il suo IC al 95% e il significato del fattore "COVID". Le informazioni sul resto delle variabili esplicative sono irrilevanti in quanto fungono solo da variabili di aggiustamento.

   Sottostudio 4. Studio di prevalenza epidemiologica Obiettivo/i Determinare la prevalenza dell'infezione da SARS_COV2 nelle donne in gravidanza spagnole Progettazione Studio trasversale. Il software nQuery Advisor versione 7.0 è stato utilizzato per calcolare la dimensione del campione, in base ai dati disponibili. Poiché non disponiamo di dati sulla prevalenza di COVID-19, fissiamo una percentuale prevista del 50% (una situazione che massimizza la dimensione del campione) di donne asintomatiche durante il parto. Abbiamo determinato la dimensione del campione per uno studio sulla prevalenza del parto COVID-19 con una prevalenza prevista del 50%, un livello di confidenza del 95% e un'accuratezza del 5%, risultando in una dimensione del campione di 1056 donne in gravidanza.

   La selezione delle donne in gravidanza nel campione seguirà la distribuzione del tasso di parto per comunità e ospedali in Spagna secondo i dati INE per il 2018 (Appendice 3) (15). Successivamente, in ogni sito verrà effettuata una semplice procedura di selezione casuale, creando un elenco numerico delle donne da includere nel campione (Appendice 1). Alle donne incinte verrà assegnato un numero progressivo da uno in poi in base alla loro data di scadenza. Successivamente, verranno scelte le gestanti che faranno parte del campione quando il numero che le identifica sarà all'interno della tabella precedentemente creata attraverso la procedura random.

   Reclutamento: dal 1 marzo 2020 al 1 marzo 2021. Siti spagnoli raccolti nell'Appendice 1 Pazienti Parto di donne incinte nei reparti di maternità spagnoli con un test diagnostico per COVID-19.

   Criterio di inclusione:

   • Gestazione singola o multipla di 24 settimane o più senza un test di laboratorio positivo per COVID-19 prima del parto.
   • Parto in una maternità pubblica o privata in Spagna con un test diagnostico per COVID-19 utilizzando i kit PCR entro 72 ore prima del parto o 24 ore dopo il parto.
   • Non costituisce criterio di esclusione la presenza di comorbilità (asma, diabete mellito, ipertensione-preeclampsia, disturbi endocrini, patologia dermatologica o altre patologie ostetriche o medico-chirurgiche).
   • Accettazione da parte della donna incinta di partecipare allo studio mediante consenso informato per lo studio di gruppo.

   Il risultato del test PCR su un campione di tampone nasofaringeo e/o orofaringeo è stato considerato sinonimo di esposizione/mancata esposizione, definendo un caso qualsiasi donna incinta con esito positivo, indipendentemente dai sintomi. I casi con presentazione clinica di COVID-19 sono stati classificati secondo la divisione dell'OMS per gli adulti in: sintomi lievi, polmonite lieve-moderata, polmonite grave e shock settico (16).

   I campioni consigliati per la diagnosi sono quelli prelevati dalle prime vie respiratorie: tampone nasofaringeo e/o orofaringeo.

   Si considera che un paziente sano abbia una PCR negativa in assenza di sintomi. I pazienti con sierologia IgM o IgG positiva non possono essere inclusi. L'assenza di sierologia non impedisce di classificare il paziente come sano se la PCR è negativa.

   Variabili primarie

   Età Parto < 37 settimane Razza Tipo di parto Peso all'inizio della gravidanza Rottura prematura delle membrane Indice di massa corporea (BMI) PRM pretermine Gruppo sanguigno Ricovero in terapia intensiva neonatale Singolo o multiplo Giorni di ricovero IVF Emorragia postpartum Obesità BMI> 30 Abruptio placentae Comorbidità vascolari Grave preeclampsia polmonare comorbidità HELLP Mortalità materna Embolia polmonare Ricovero in terapia intensiva Data diagnosi COVID 19

   Il resto delle variabili è descritto nell'appendice 5 Statistiche Per l'analisi statistica verrà utilizzato il software SAS v9.4. L'insieme dei gruppi di variabili richiesti e raccolti per ogni paziente arruolato sarà lo stesso. Verranno riassunte le caratteristiche demografiche e cliniche della popolazione inclusa. Media, deviazione standard, minimo e massimo o mediana e intervalli interquartili saranno utilizzati per variabili continue, secondo la distribuzione. La corrispondente frequenza assoluta e relativa sarà riportata per le variabili discrete.

   La possibile associazione sia delle caratteristiche dei pazienti che degli esiti raccolti con l'infezione da COVID-19 utilizzando il test Chi-quadrato di Pearson o il test esatto di Fisher e il test U di Mann-Whitney (dopo aver verificato l'assenza di dati normali utilizzando il test di Kolmogorov-Smirnov test). Le associazioni statisticamente significative sono state considerate quando il valore p era inferiore a 0,05. Per quelle variabili categoriali in cui sono state identificate differenze statisticamente significative, il corrispondente Odds Ratio (OR) e gli intervalli di confidenza al 95% (95% CI) sono stati stimati utilizzando modelli di regressione logistica univariata.

   Verranno eseguite regressioni logistiche, sia univariate che multivariate, determinando l'odd ratio e il suo intervallo di confidenza al 95%.

   Gestione e segnalazione delle reazioni avverse Trattandosi di uno studio epidemiologico senza farmaco in studio, si seguiranno le disposizioni in materia di Farmacovigilanza del DM SAS/3470/2009 e del Regio Decreto 577/2013 in materia di segnalazione delle reazioni avverse ai farmaci approvati. Gli sperimentatori che sono a conoscenza di possibili reazioni avverse durante lo studio devono notificarli il più rapidamente possibile al Centro autonomo di farmacovigilanza corrispondente alla loro area sanitaria, attraverso uno dei canali che l'istituzione mette a disposizione (attraverso il sistema della carta gialla o via online attraverso il sito SINAEM). Si raccomanda inoltre che lo sperimentatore (o il medico segnalante) segnali tutte le reazioni avverse al titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio dei farmaci interessati. Inoltre, devono essere segnalate le condizioni d'uso al di fuori dell'autorizzazione all'immissione in commercio del farmaco (es.: uso off-label, sovradosaggio, uso improprio, abuso ed errori terapeutici) o l'esposizione professionale, nonché i casi di sospetta interazione farmacologica, gravidanza, esposizione durante allattamento al seno e mancanza di efficacia.

   Aspetti etici Questo studio sarà condotto in condizioni di rispetto dei diritti fondamentali della persona e dei principi etici che influenzano la ricerca biomedica con gli esseri umani, seguendo le raccomandazioni internazionali contenute nella Dichiarazione di Helsinki, e sue successive revisioni. Allo stesso modo, le raccomandazioni nazionali saranno seguite in conformità con la legge sulla ricerca biomedica 14/2007.

   Durante il completamento di questo studio, gli investigatori aderiranno rigorosamente alle disposizioni di questo protocollo, completando completamente il Case Report Form.

   Consenso informato In accordo con i criteri di buona pratica clinica, i soggetti saranno debitamente informati di tutti quei dettagli riguardanti la loro partecipazione allo studio e daranno liberamente il loro consenso per iscritto o oralmente, registrando questo fatto nella loro cartella clinica.

   Preferibilmente il consenso scritto o orale sarà richiesto per casi e controlli scelti a caso tra le donne in gravidanza che hanno partorito in ciascun centro e che hanno COVID-19. Il paziente può firmare elettronicamente il consenso (vedi allegato 7).

   Misure di sicurezza e riservatezza Protezione dei soggetti umani: le donne in gravidanza ei neonati partecipano al registro come sopra menzionato. In questo studio non vengono raccolti campioni biologici per analisi specifiche.

   Gli esami di laboratorio raccolti nel registro saranno quelli svolti in ciascuna sede secondo il proprio protocollo. Per questo studio non verranno effettuati test di laboratorio aggiuntivi e non è prevista la gestione di test biologici. I dati raccolti attraverso il registro nazionale per SARS-CoV-2 in gravidanza non contengono informazioni di identificazione personale.

   I dati dei soggetti inclusi in esso saranno trattati in conformità con la Legge Organica 3/2018, del 5 dicembre, sulla protezione dei dati personali e la garanzia dei diritti digitali.

   Utilizzo dei dati contenuti nel registro

   L'utilizzo dei dati contenuti in questo registro all'interno di qualsiasi progetto di ricerca scientifica richiederà preventivamente:

   • Approvazione da parte del comitato etico della ricerca clinica locale (CREC) del sito di studio.
   • Approvazione da parte del Comitato Scientifico, organo che sarà costituito per dare output scientifico al database.
   • Firma del contratto di legge sulla protezione dei dati. Verrà stabilita una politica di citazione per il registro, nonché per l'ordine di paternità dei diversi siti che forniscono pazienti a ciascun progetto di ricerca.